Os pacientes submetidos à quimioterapia para câncer estão vivendo mais e com melhor qualidade de vida, e eles exigem cuidados dentários durante e após seus tratamentos. Os bisfosfonatos têm sido associados a osteonecrose relacionada com a droga da mandíbula (ONM), desde as descobertas de Marx em 2003 e Ruggiero e Woo em 2008. A literatura recente indica uma associação semelhante com drogas nonbisphosphonate utilizados na terapia do cancro. Denosumabe, um inibidor de osteoclasto com aplicações em ortopedia e oncologia, provoca ONM a uma taxa comparável à de bisfosfonatos administrados por via intravenosa. relatos de casos e registros da agência de drogas indicaram uma correlação entre ONJ e os bevacizumab inibidores neoangiogénese e sunitinib, que são usados para tratar vários tipos de câncer comuns. Os mecanismos farmacológicos destas 3 drogas parecem distintas, mas um efeito comum no metabolismo ósseo pode ocorrer em hospedeiros susceptíveis. Esta avaliação explora os mecanismos de estas drogas que poderiam levar a ONJ, de acordo com o entendimento científico atual. A Academia Americana de Cirurgiões oral e maxilofacial forneceu recomendações detalhadas para a gestão das ONJ relacionados com o bisfosfonato, que sugerimos também deve ser aplicada no tratamento de doentes com exposição ao denosumab, bevacizumab e sunitinib.
A gestão de osteonecrose relacionada com a droga da mandíbula (ONM) tornou-se um desafio para muitos dentistas nos últimos anos. 1,2, lesões ósseas dolorosas infectados necróticas que apresentam cura prolongada dominar o picture.3 clínica Desde as descobertas de Marx < sup> 4 em 2003 e Ruggiero e Woo 5 em 2008, bisfosfonatos tornaram-se conhecidos como desempenhando um papel fundamental na patogênese da ONJ relacionada com a droga, 6 uma condição que cria um fardo grave na qualidade dos pacientes de vida. 7 os bisfosfonatos são medicamentos eficazes que são amplamente utilizados em ortopedia e oncologia para o tratamento de osteoporose, doença de Paget do osso e lesões ósseas metastáticas. 1,7-9 Reid e Cornish1 relatado ONM relacionada com a droga em cerca de 5% dos pacientes cujo tratamento para doenças malignas metastáticas envolveu a utilização de bisfosfonatos. procedimentos cirúrgicos odontológicos, a maior duração do tratamento com bifosfonatos e má higiene oral têm sido apontados como fatores de risco para ONJ. 1,3,10 Os pesquisadores descobriram recentemente drogas adicionais que podem estar associados a um risco para ONJ, 11-25 incluindo o denosumab anticorpos monoclonais e bevacizumab e sunitinib inibidor multiquinase. De acordo com Stopeck e colegas, 13 Henry e seus colegas 26 e Fizazi e colegas, 27 a incidência de ONJ após a terapia denosumab é semelhante ao seguinte tratamento com bifosfonatos. Os relatórios de ONJ bevacizumab e associou-sunitinib ainda são anedóticas. 16-18,20,21,23-25,28,29 Segundo informações recentes da droga, devem ser tomadas precauções 30 cirurgia dentoalveolar ao executar ou tratamento periodontal em pacientes que receberam essas drogas, mas não há recomendações estão atualmente disponíveis para o manejo de pacientes expostos a essas drogas. Além disso, os mecanismos exatos da patogênese da ONJ relacionada com a droga permanecem obscuros. 1,3,31 Esta revisão apresenta os dados científicos mais recentes sobre a farmacocinética dos fármacos associados com ONJ, como bem como a compreensão atual (embora limitada) da etiologia da ONJ relacionada com a droga, e explica como drogas com alvos diferentes podem causar a mesma apresentação clínica da ONM. Porque ONJ é uma lesão do osso, é importante rever algumas informações básicas sobre o processo fisiológico da homeostase óssea. Este processo dinâmico, ao longo da vida é necessária para a saúde óssea, função e, quando necessário, o reparo. Os osteoclastos e os osteoblastos são as células responsáveis pela reabsorção óssea e aposição. Os osteoblastos diferenciam a partir de osteócitos, enquanto que os osteoclastos têm origem a partir da linhagem monócito-macrófago, sob a influência de factores de crescimento, citoquinas, especialmente macrófagos factor estimulador de colónias (FEC-M), activador do receptor do factor nuclear 魏 ligando -B (RANKL) e de crescimento endotelial vascular fator (VEGF) (Fig. 1). 12,15 a actividade, diferenciação e sobrevivência de osteoclastos são primariamente dependente da exposição a RANKL, 1,12,22,32 e estas células são inibidas por tanto o ausência de RANKL ou a presença de osteoprotegerina, que actua como um receptor de engodo para RANKL. 12,15,32,33 por sua vez, a actividade dos osteoblastos é aumentada por mediadores gerados sob a actividade dos osteoclastos. 15 Estes mecanismos estão sob o controlo sistémico da hormona paratiroideia e a vitamina D, o que deve ser metabolizado na sua forma activa, o calcitriol, por enzimas-chave que são expressos no fígado, os rins e muitas outras células (por exemplo, macrófagos). 34-36 Entre outros mediadores, M-CSF, VEGF, RANKL e vitamina D também activada desempenham um papel na activação e na quimiotaxia de células imunocompetentes derivadas da linhagem monócito-macrófago (Fig. 1) 32,36-38 Devido à sua estrutura química, os bisfosfonatos podem aderir firmemente ao osso matriz, 12 o que explica a sua remoção inicialmente rápida do plasma e a sua meia-vida longa no osso. 15,39,40 no entanto, a actividade osteoclástica que conduz à libertação de bifosfonatos da matriz óssea e concentrações localmente elevadas . bifosfonatos que contêm nitrogénio (por exemplo, zoledronato) e bifosfonatos que contêm nonnitrogen (por exemplo, clodronato) devem ser considerados separadamente, 8 porque eles diferem na estrutura, farmacodinâmica e uso terapêutico preferido. 3,8 bisfosfonatos não-nitrogencontaining são usadas principalmente para tratar doenças ortopédicas, tais como osteoporose e doença de Paget, 3,10 enquanto bifosfonatos que contêm nitrogénio são um componente da terapia de câncer de apoio, facilitando a gestão de morbidades relacionadas com o cancro, tais como hipercalcemia, fraturas patológicas e dor óssea . 3,7 o efeito farmacológico dos bisfosfonatos não nitrogencontaining induz a morte celular, enquanto que os bisfosfonatos que contêm azoto inibir enzimas chave da via de síntese do colesterol. 8,15,39,41 precursores de colesterol, por sua vez são necessários para o bom funcionamento de vias de sinalização celular. 12,22,42 Entre os nonbisphosphonates, denosumab actua sobre RANKL para inibir a formação e a actividade dos osteoclastos (Fig. 1) e é usada para tratar a osteoporose avançada e metástases ósseas. 12,13,22,26,27 Bevacizumab alvo VEGF e se destina a impedir o crescimento dos vasos sanguíneos. 20 É usado no tratamento de cólon avançado selecionado, pulmão, tumores do sistema renal e nervoso central e desempenha um desenvolvimento de papel no tratamento de cancros da mama e do ovário. 19,24,29,31 Bevacizumab é também injectado via intra-ocular para o tratamento de degeneração macular. 24 sunitinib, que pertence ao grupo dos inibidores de cinase de tirosina, 16, 21 inibe a neoangiogénese por interferência com o receptor de VEGF, receptor de M-CSF e outras vias (Fig. 1). 16 tem sido aprovado para o tratamento do cancro das células renais, alguns tumores neuroendócrinos e gastrointestinais tumores estromais. 21-23,30 Todos os 3 destes medicamentos foram relatados para causar ONJ relacionada com a droga quando administrada em isoladamente (Quadro 1) ou para aumentar a gravidade de ONJ, quando administrado em conjunto com os bifosfonatos. 13,16-21,23-29 As agências reguladoras de medicamentos britânicos e franceses reconheceram 55 bevacizumabassociated casos de ONJ entre aproximadamente 800.000 pacientes submetidos a tratamento bevacizumab. 30 ONJ relacionados com sunitinib foi encontrado em 27 de aproximadamente 100.000 pacientes passando por sunitinibtreatment. 30 a Academia americana de Cirurgiões orais e Maxilofaciais (AAOMS) define ONJ relacionados com o bisfosfonato com base em 3 critérios: atual ou exposição prévia do paciente para bisfosfonatos, a presença de um osso necrosado lesão por pelo menos 8 semanas e sem história de irradiação do osso acometido. 3,9 Além disso, como descrito acima, tem havido relatos de ONJ relacionada com a droga, sem exposição a bisfosfonatos em pacientes sob tratamento ativo ou anterior com denosumab, bevacizumab ou sunitinib (Tabela 1). No momento, não há evidências suficientes na literatura para tirar conclusões fiáveis sobre uma potencial relação de causa e efeito entre bevacizumab ou sunitinib e ONJ, especialmente dado que ONJ também tem sido relatada a evoluir sem exposição a qualquer um destes fármacos (embora este ocorreu apenas raramente). 1 no entanto, a literatura sugere que o tratamento concomitante com um bisfosfonato combinado com qualquer bevacizumab ou sunitinib pode aumentar as chances de desenvolvimento de ONJ e também pode encurtar o período de latência. 10,16 , 18,28,43,44 as manifestações clínicas da ONJ relacionados com denosumab e o risco relativo dessa condição são semelhantes aos relatados para o ácido zoledrónico bisfosfonato. 13,26,27 Muitos autores tentaram explicar a etiologia da ONJ relacionada com a droga. A este respeito, é de salientar que a função dos osteoclastos é naturalmente inibida em osteopetrose, uma condição na qual o envolvimento de ONJ não foi descrita. 12,15 Portanto, a atividade osteoclástica prejudicada pode não ser a única causa de ONJ. Embora os bisfosfonatos, bevacizumab e sunitinib todos têm efeitos anti-angiogénicos, 8,21,23 lesões ONJ exibem vasculatura intactos no exame histológico. 22 Além disso, denosumab não é conhecido por inibir a formação vascular e não deixa de ser significativamente associada com ocorrência de ONM. 15 como tal vascularização, prejudicada pode desempenhar apenas um papel menor no desenvolvimento de ONJ. a toxicidade da mucosa dos bisfosfonatos é indicado pela ocorrência comum de esofagite como efeito adverso da exposição a estes drugs.31 na cavidade oral, as células epiteliais estão expostas a bisfosfonatos não só sistemicamente (via pharmacon plasmabound), mas também através da libertação estável do fármaco a partir do osso adjacente. 12,31,39 Esta exposição pode perturbar a função das células e promover a rotura do epitélio. Brunello e colegas, 16 Bozas e colegas 18 e Hoefert e Eufinger 28 relataram o rápido desenvolvimento da ONM em pacientes que foram concomitantemente bifosfonatos e sunitinib, e destacou o forte potencial de sunitinib para causar mucosite . Isto indica que a destruição da barreira epitelial pode ser um passo importante no desenvolvimento de ONJ drugrelated. A invasão bacteriana pela Actinomyces Os macrófagos são a primeira linha de defesa contra microorganismos invasores. Eles activar o sistema imunitário adaptativo e são capazes de desencadear a resposta imune ao induzir a quimiotaxia de várias células imunocompetentes. 49 As características bioquímicas e fisiológicas dos osteoclastos e macrófagos são semelhantes, e há evidências de que eles reagem igualmente a exposição à droga. 12,32,50,51 Como afirmado acima, M-CSF e VEGF pode induzir monócitos e macrófagos diferenciação e quimiotaxia. 32,51 Um passo importante na sua activação isthe reconhecimento de exotoxinas e endotoxinas, tais como lipopolissacárido bacteriano, por receptores de tipo Toll. 12,22,42,52 ativação desses receptores induz e aumenta os mecanismos de defesa do hospedeiro. 53 Esta via pode ser reforçada pelo estímulo adicional de calcitriol (vitamina D ativada). 53 A resposta imune do hospedeiro, o qual envolve as células e os mecanismos descritos acima, geralmente evita a invasão bacteriana seguinte epithelialdamage. No entanto, em certas formas, todas as drogas discutidas nesta avaliação pode interferir com o sistema imune inato local (Fig. 1). monócitos e macrófagos foram mostrados para ser prejudicada pela exposição a bisfosfonatos, 12, que pode conduzir a defesa do hospedeiro ineficazes contra microrganismos invasores. 12 Além disso, a activação periférica da vitamina D pode ser diminuída quando o número de macrófagos funcionamento é reduzido, porque, como dito acima, os monócitos e os macrófagos produzem enzimas que pode converter vitamina D em calcitriol. 35 a diminuição do calcitriol perifericamente disponíveis pode causar este mecanismo de estimular o sistema imunitário a falhar, inibindo ainda mais a capacidade dos macrófagos para prevenir a invasão bacteriana. 12 no entanto, tanto quanto é do o conhecimento dos autores, não há estudos têm demonstrado que a diminuição da D e vitamina calcitriol níveis in vivo está associada com ONJ isoladamente. Em um estudo recente, Balla e colegas 54 encontraram uma fraca correlação entre os níveis séricos de vitamina D ea localização de ONJ na maxila ou mandíbula entre os pacientes tratados com bisfosfonatos. Outras implicações destes resultados permanecem obscuros. macrófagos quimiotaxia e diferenciação de osteoclastos pode diminuir após a exposição ao bevacizumab, que inativa VEGF (Fig. 1). 38,44 O bom funcionamento dos receptores importantes do inata sistema imunológico, tais como os receptores Tolllike, e de receptores que controlam a diferenciação de osteoclastos e a linhagem monocytemacrophage, tais como os receptores de M-CSF e o VEGF, pode ser inibida pela utilização de sunitinib (Fig. 1). 12 , 21,55 Finalmente, a inactivação de RANKL por denosumab diminui a actividade dos osteoclastos, bem como a mobilidade de macrófagos e quimiotaxia (Fig. 1). 12,15 Todos estes mecanismos podem trabalhar em conjunto, o que predispõe o osso para o desenvolvimento de ONM através de uma diminuição da remodelação óssea e inibição dos mecanismos de defesa do hospedeiro. 7,33,41 Os resultados recentes pode implicar que a perturbação da homeostase óssea e fatores imunológicos desempenham um papel na patogênese da ONJ relacionada com a droga. Embora o número de casos ONJ associados com denosumab, bevacizumab e tratamento sunitinib ainda são baixos, o número de relatórios publicados está crescendo, o que sugere que o tratamento com estes medicamentos podem aumentar as chances de ocorrência de ONM. Como terapia de câncer avançado permite que os pacientes a viver mais e melhor, eles vão exigir cuidados dentários em curso. Dentistas e cirurgiões orais podem esperar encontrar um número crescente de pacientes que estão recebendo tratamentos potencialmente tóxicos para o osso, mas que também necessitam de bons cuidados dentários. Para qualquer paciente com uma história de cólon metastático, mama, pulmão, ovário ou câncer renal, é aconselhável para o dentista geral de consultar com o tratamento oncologista antes de realizar quaisquer procedimentos, para melhor avaliação de risco. 19,24,29 na gestão de pacientes expostos a bifosfonatos, bem como para denosumab, bevacizumab ou sunitinib, é altamente recomendável que os procedimentos dentários cirúrgicos e tratamento periodontal ser executado com cuidado especial e aderência às diretrizes AAOMS para a gestão de osteonecrose associada ao bisfosfonato de mandíbula. 3 a profissão de dentista tem sido fundamental para descrever e investigar as implicações de ONJ, 6 e conhecimentos sobre novos desenvolvimentos, incluindo a etiologia da ONJ, permitirão dentistas para melhor gerir e prevenir esta condição, assim, aumentando a qualidade de vida de pacientes com câncer e sobreviventes do câncer.
osso homeostase e Mecanismos de interações medicamentosas com a remodelação óssea
Figura 1:. Fisiologia da homeostase e mecanismos de interações medicamentosas com a remodelação óssea do osso. M-CSF = macrófagos fator estimulante de colônias, OPG = osteoprotegerina, PTH = hormônio da paratireóide, RANKL = ativador do receptor do factor nuclear 魏 ligando -B.
Etiologia da ONJ e possíveis efeitos de sobreposição de bisfosfonatos, denosumab, bevacizumab e sunitinib
Tabela 1 Estudos e relatos de casos que apresentaram osteonecrose induzida por drogas da mandíbula sem concomitantadministration de bisfosfonatos
aWithin a seção para cada droga, as referências são ordenados . cronologicamente pela data de publicação
pode ser um fator determinante na etiologia das de maior grau de droga ONJ relacionados. 45 colonização bacteriana com Actinomyces
é praticamente onipresente em amostras de tecido ONJ. 1,12 Actinomyces
também foi encontrado em ONJ sunitinib- e relacionados com o bevacizumab . 17,21 Embora Actinomyces
é um colonizador regular da cavidade oral, 45 infecções graves, tais como actinomicose, são raros. 45,46 Hansen e seus colegas 45 e Smith e seus colegas 47 suspeitava que a acumulação de Actinomyces
na fixação de ONJ pode representar uma infecção oportunista, embora estas bactérias tenham sido previamente associadas com a infecção óssea. 45,46 Kos e colegas 48 lesões osteomielite comparados em 18 pacientes que haviam sido submetidos a tratamento com bifosfonatos para o câncer metastático e 11 pacientes que não se submeteram a esse tratamento e encontraram significativamente maior colonização de osso necrosado com Actinomyces
no grupo bisfosfonato. Esta constatação levanta a questão de saber se o mau funcionamento local do sistema imunológico nas bactérias de defesa podem promover o desenvolvimento de ONJ relacionada com a droga.
Discussão
os autores