Abstract
Fundo
Ao longo dos anos, grandes esforços foram feitos para registrar a freqüência de fendas orofaciais em diferentes populações. No entanto, muito poucos estudos foram capazes de explicar a heterogeneidade fenotipica e etiológico destas condições. Assim, os dados de casos de fissuras orofaciais sindrômicas de grandes estudos populacionais são pouco frequentes.
Métodos
clinicamente reconhecido e notificado síndromes e associações, incluindo lábio leporino com ou sem fenda palatina e outras anomalias congênitas foram selecionados a partir da Congênita Hungarian foram calculados anormalidade Registro (HCAR) entre 1973 e 1982 e as taxas de prevalência.
resultados
de 3.110 casos notificados como tendo fendas orofaciais, 653 tinham múltiplas anomalias congénitas. Destes, 60 (9,2%) tinha uma etiologia conhecida (monogenic: 25 ou 3,8%, cromossômica: 31 ou 4,7%, teratogênico: 4 ou 0,6%). Setenta e três sujeitos (11,2%) teve schisis para além da fenda oral. anomalias esqueléticas foram as malformações mais comuns entre os casos com fissura com /sem fenda palatina (CL /P) e fenda palatina (CP). Distúrbios do sistema nervoso central e malformações cardiovasculares também foram frequentemente associados.
Conclusão
Os sistemas de vigilância, como o HCAR, fornecer informações úteis sobre as taxas de prevalência de anomalias congênitas em uma população. No entanto, em um campo onde as novas síndromes estão sendo descobertos e as classificações actualizadas regularmente, essas taxas só deve ser aceito como provisória.
Fundo
Tem sido conhecido há mais de 80 anos, que lábio leporino com ou sem fenda palatina ( CL /P) e fissura palatina isolada (CP), fissuras orais coletivamente denominados (OCS), são frequentemente associadas com anomalias congênitas [1]. A prevalência de anomalias associadas com o OCS em indivíduos varia amplamente, variando de 6% a 63%; no entanto, quando discriminadas por subtipo, é claro que eles são muito mais freqüentes em pacientes com CP isolada (13-50%) do que em pacientes com fissura (CL) (7% -13%) ou pacientes com fissura palato (CLP) (2% -26%) [1-7]. As fontes de variação foram recentemente descrito por Wyszynski et ai. [1] como: 1) diferenças na definição de caso e critérios de inclusão /exclusão, 2) quanto tempo depois de casos de natalidade são examinados, 3) a variabilidade de expressão clínica das anomalias associadas, 4) o conhecimento ea tecnologia disponível para produzir síndrome de delineação, 5) selecção dos pacientes, fontes de apuração e tamanho da amostra, 6) verdadeiras diferenças populacionais e mudanças na freqüência ao longo do tempo.
A avaliação de pacientes com anomalias congênitas múltiplas (MCM) é de importância fundamental, porque 1. todos desequilibrados aberrações cromossômicas e autossômica a maioria das mutações genéticas e teratogens produzir síndromes. Portanto, MCM são indicadores sensíveis de mutagênicos germinais e teratogens [8]. 2. O delineamento de um MCA-entidade facilita uma melhor compreensão do fenotípica espectro, prognóstico e origem da doença. Este último pode ser de grande importância para o aconselhamento genético ou para detectar novos agentes teratogênicos. 3. esforços mapeamento genético para algumas dessas condições pode tornar-se possível após a identificação de famílias informativas.
O objetivo deste artigo é descrever os casos com o OCS e anomalias associadas identificados em um grande registro de defeitos de nascimento de base populacional na Hungria .
Métodos
casos elegíveis eram recém-nascidos com o OCS e pelo menos uma outra anomalia congênita identificadas a partir dos registros da "Hungarian congênita Anormalidade Registry" baseia-nação (HCAR; [9]) e nascidos entre 1973 e 1982. não há dados foram coletados após 1982. Notificação por médicos de casos com defeitos congênitos estruturais (ou seja, anormalidades congênitas) para o HCAR era obrigatório durante esse período de tempo. A maioria dos casos foram notificados por obstetras, uma vez que na Hungria praticamente todas as entregas ocorrem em clínicas obstétricas de internamento, ou a partir de pediatras que trabalhavam nas unidades neonatais de clínicas obstétricas de internamento e várias clínicas pediátricas hospitalares e ambulatoriais. Durante o período do estudo, autópsia foi necessário para todas as mortes infantis, e muitas vezes foi praticado por fetos natimortos. Patologistas enviada uma cópia de cada relatório de autópsia ao HCAR se foram identificados quaisquer defeitos de nascimento. O total registrado (nascimento + fetal) prevalência de casos com CL /P e com PC isolado foi de 1,01 e 0,35 por 1.000 recém-nascidos (recém-nascidos vivos, fetos natimortos e malformados de gravidezes eletivamente-terminado), respectivamente. Cerca de 95% dos casos com CL /P e perto de 90% dos casos com PC isolado foram relatados ao HCAR durante os 10 anos do período de estudo [9]. Com base nas notações clínicos disponíveis, cada caso foi atribuído a uma das três categorias:
1) anomalias congênitas múltiplas não especificadas. Estes casos tiveram essa informação limitada que não era possível diferenciar o tipo de malformações presentes. informação nova ou adicional foi solicitada dos médicos. Do total de 6.641 casos com anomalias congênitas múltiplas relatadas à HCAR, 131 indivíduos (2,0%) estavam nessa categoria. Página 2) não identificado (mas especificados) anomalias congênitas múltiplas. Estes casos tiveram informações sobre as anomalias associadas, mas não foi possível distinguir entre a síndrome, sequência, e de associação. Várias tentativas foram feitas para remediar esta situação: (a) uma cópia dos registros de necropsia detalhada foi solicitada ao patologista quando o caso expirado (morte natimorto ou recém-nascido). registros de patologia foram recebidos em 88% dos casos; (B) casos que listadas luxação congênita do quadril (principalmente displasia da anca ou Ortolani positividade), clube-pé, hérnia inguinal congênita, ou alguma outra anomalia congênita leve também fizeram parte de um estudo sobre anomalias congênitas posturais [10], que forneceu informação adicional; (C) outros casos com anomalias congênitas múltiplas que sobreviveram ao período infantil foram oficialmente designado um dos oito Anomalias Congênitas centros de exame Múltiplos, que funcionavam como parte do HCAR. Cada centro tinha uma área de influência circunscrito e foi equipado com instalações laboratoriais adequados para realizar análise cromossômica, exames sorológicos (ie, para rubéola e citomegalovírus, toxoplasmose, etc.), e certos testes bioquímicos. O exame clínico por um dismorfologista foi combinado com aconselhamento multidisciplinar sobre a eventual tratamento e prognóstico para o paciente, bem como sobre o risco de recorrência em futuras gestações [11]; (D), ocasionalmente, os registros tinham informações suficientes, mas sem diagnóstico. De 17 casos com o OCS, quatro casos foram finalmente identificados como tendo uma síndrome (Displasia-CL Ectrodactyly-ectodérmica /P, Meckel, Mohr, e Roberts) e um tinha uma associação (schisis) [8]. Finalmente, (e) casos nascidos entre 1980 e 1982 foram estudados ainda mais no contexto de um estudo epidemiológico em separado desenvolvendo-se entre 1982 e 1983. Um questionário estruturado e uma carta explicativa foram enviados aos pais desses casos solicitando informações sobre as suas crianças condição. As informações recolhidas tornou possível para confirmar ou alterar alguns diagnósticos. Do total de 6.641 casos com anomalias congênitas múltiplas relatadas à HCAR, 3.393 indivíduos (51%) teve não identificado, mas especificou MCM.
3) síndromes ou associações identificadas. Estes casos foram aceites sem qualquer follow-up com base nos registros clínicos. Do total de 6.641 casos com anomalias congênitas múltiplas relatadas à HCAR, 3.117 indivíduos (47%) estavam nesta categoria.
Resultados
O conjunto de dados composta 65,923 casos com anomalias congênitas nascidos entre 1973 e 1982. O número de nascidos vivos durante o período de estudo foi de 1.667.166, resultando em uma prevalência de casos com anomalias congênitas de 39,5 por 1.000 ou ≈ 4% nascidos vivos. O número de casos confirmados com mais de uma anomalia congênita foi 6641 (prevalência ao nascer: 3,98 por 1.000 ou 10% de todas as anomalias). A morte fetal e as taxas de mortalidade infantil para os casos com anomalias congênitas múltiplas eram 8,67% e 23,8%, respectivamente, que são cerca de 10 vezes maior do que os números nacionais correspondentes para o período de estudo.
Dos 6.641 casos com mais de uma anomalia, 2341 teve uma síndrome, 776 uma associação, 131 eram não especificado, e 3.393 foram identificados. Dos 3.110 casos com o OCS, 2457 ou ≈ 80% OCs foram isoladas (não-sindrômicas e sequências) e 653 tinham múltiplas anomalias congênitas (sindrômica e associações) (Tabela 1). Neste último grupo, 60 (9,2%) tinha uma etiologia conhecida (monogenic: 25 ou 3,8%, cromossômica: 31 ou 4,7%, teratogênico: 4 ou 0,6%) (Tabela 2). Houve 73 casos (11,2%) com o OCS associados à schisis. Os restantes 520 casos com o OCS e outras anomalias (351 CL /P e 169 CP) foram não identificado (verba
, de etiologia desconhecida) 1 Cases .table com fissuras orais isolados (CO) e com o OCS além de outras anomalias congênitas no húngaro congênita Anormalidade Registro (HCAR), 1973-1982.
Categoria Grupo
Número
Prevalência *
isolado
|
lábio leporino com ou sem fenda palatina (CL /P)
1.687
1,02
fissura labial só
607
0,36
A fissura labiopalatina
1.080
0,65
posterior fenda palatina única
632
0,38
sequência de Robin
99
0,06
sequência ADAM (n
= 31)
|
|
incluindo fissuras orais atípicos
10
0,01
Holoprosencefalia (n
= 38)
|
|
incluindo fissuras orofaciais
12
0,01
Outros (mediana, oblíquo, etc.)
17
0,01
Subtotal
2457
1,47
múltipla Anomalias Congênitas
|
|
CL /P em entidades reconhecidas
83
0,05
CL /P em entidades não identificadas
351
0,21
CP em entidades reconhecidas
48
0,03
CP em não identificado entidades
169
0,10
sequência de Robin na síndrome reconhecida
2
0.00
total
653
0,39
Todos os casos
3.110
1,87
* por 1.000 nascidos vivos
Tabela 2 Etiologia das síndromes reconhecidas e associações em todo o datatset HCAR e entre os sujeitos com o OCS.
etiológico Entidade
Dataset Entire
indivíduos com OCs
mendeliana Síndromes
|
|
tipo Stickler I *
página 4
2
Faciogenitopopliteal
2
2
Ectrodactyly, displasia ectodérmica, CL /P
6
6
displasia Diastrophic
2
1
Meckel
28
4
Orofaciodigitais tipo II
5
5
Roberts
4
4
Orofaciodigitais tipo I
9
1
Subtotal
60
25
cromossômica
|
|
trissomia 13
35
29
trissomia 18
22
1
eliminações
25
1
Subtotal
82
31
teratogênico
|
|
Hydantoin
4
4
Associações
|
|
Schisis
130
73
total
276
133
* síndrome de Stickler incluídos sequência de Robin
a maioria dos casos com não identificadas fissuras orofaciais sindrômicas teve um total de 2 malformações. Havia 181 indivíduos com não identificado sindrômica CL /P e apenas 1 outra malformação (ou 51,6% de todos os não-identificado sindrômica CL /P). Da mesma forma, houve 81 indivíduos com CP sindrômica não identificada e apenas 1 outra malformação (ou 47,9% de toda a CP sindrômica não identificado) (Tabela 3). Em casos /P não identificados sindrômicas CL, as combinações mais frequentes foram a anomalias do coração ou sistema circulatório (n = 37
, taxa: 7,2 /100.000 nascimentos), pé torto (n = 21, taxa: 3,1 /100.000 nascidos ), hidrocefalia congênita (n = 22
, taxa: 3,0 /100.000 nascimentos) e polidactilia em mão ou pé (n = 18
, taxa: 3,0 /100.000 nascimentos). As combinações mais comuns em pessoas com CP sindrômica não identificado foram anomalias do coração ou sistema circulatório (n = 24
, taxa: 4,5 /100.000 nascimentos), pé torto (n = 16, a taxa: 2,4 /100.000 nascimentos), congênita anomalias do ouvido (n
= 4, Classificação: 1,4 /100.000 nascimentos) e anomalias do sistema esquelético, especialmente espinha, costelas e esterno (n = 3
, taxa: 1,1 /100.000 nascimentos). tabela 3 Frequência (e percentagem) de anomalias nos casos com não isolado CL /P e CP de etiologia não identificada.
Número total de anomalias
Unidentified Etiologia CL /P
Etiologia não identificada CP
2
181
51.6
81
47.9
3
81
23.1
31
18.3
4
40
11.4
28
16.6
5
21
6.0
17
10.1
6
16
4.5
8
4.7
7 ou mais
12
3.4
4
2,4
total
351
100,0
169
100,0
Havia 81 e 31 pacientes com um total de três anomalias congénitas, incluindo sindrômica não identificado CL /P e CP, respectivamente (Tabela 3). Nestes casos, as anomalias coexistentes mais comuns para CL /P foram do coração e sistema circulatório (N
= 17), polidactilia (N
= 13) e a redução dos membros (n = 12
), enquanto apenas anomalias do sistema cardíaco e circulatório eram frequentes entre os pacientes com CP (n
= 11). Cento e setenta e um indivíduos com não identificado CL /P e 88 com CP tinha quatro ou mais anomalias; no entanto, houve algumas combinações repetidas: Página 2 casos com CL, cardiopatia congênita, polidactilia e hidrocefalia,
2 casos com CP, polidactilia, atresia anorretal /estenose e anomalias branquiais,
2 casos com CP, hidrocefalia e anomalias dos sistemas esquelético e digestivo e
2 casos com CP, anomalias do diafragma e da orelha e agenesia renal /dysgenesis.
Tabela 4 apresenta a frequência das malformações pelo sistema do órgão afetado em crianças com anomalias congênitas múltiplas e fissuras orofaciais. Malformações do sistema esquelético foram os mais comuns em ambos os /P e CP assuntos CL, seguido pelo CNS e cardiovasculares entre o primeiro e cardiovascular e do SNC e urogenital na latter.Table 4 Frequência (e percentagem do total) de malformações pela afetados sistemas de órgãos em indivíduos com anomalias congênitas múltiplas.
|
CL /P (n = 436
)
CP (n
= 217)
Ambos (n = 653
)
sistema nervoso central
158 (20,6)
44 (11,1)
202 (17,4)
Eye
36 (4.7)
7 (1,8)
44 (3.8)
Ear
32 (4.2)
23 (5,8)
55 (4.7)
face-pescoço
16 (2.1)
22 (5.5)
38 (3.3)
sistema cardiovascular
119 (15,6)
75 (18,9)
194 (16,7)
sistema respiratório
4 (0,5)
página 4 (1,0)
8 (0,7)
sistema digestivo
51 (6,7)
30 (7,5)
81 (7,0)
sistema urogenital
88 (11,5)
44 (11,1)
132 (11,3)
Skeletal (deficiência de membros incluindo)
191 (25,0)
121 (30,5)
312 (26,8)
pele
0 (0,0)
1 (0,2)
1 (0,1)
parede abdominal /diaphragma
46 (6,0)
15 (3.8)
61 (5.2)
Outro †
24 (3.1)
11 (2,8)
35 (3,0)
número total de malformações
765
397
1.162
† inclui hérnia inguinal congênita.
Discussão
o principal objetivo deste artigo foi apresentar prevalência e as características de base de casos com o OCS sindrômicas e anomalias associadas no conjunto de dados HCAR. A HCAR é uma excelente fonte de casos porque é (1) de base populacional, (2) a partir de, uma população bem definida etnicamente homogénea, (3) com uma prevalência nascimento registrada de casos de anomalias congénitas comparativamente a outros registos ( cerca de 4%), indicando uma verificação quase completa, e (4) os diagnósticos clínicos têm um elevado nível de precisão [12]. No entanto, o HCAR tem duas grandes fraquezas: primeiro, as informações sobre os casos é baseado na notificação feita por vários milhares de médicos que têm experiência desigual com crianças com características dismórficas. Em segundo lugar, a apuração cobriu um período em que muitas das síndromes craniofaciais conhecidos hoje ainda não tinha sido delineada.
De 653 casos com ACOs e anomalias congênitas múltiplas, apenas 133 (20,4%) eram parte de uma entidade etiológico conhecido (Tabela 2 ). Entre os 60 casos sindrômicos mendeliana em todo o conjunto de dados HCAR, 25 incluídos OCs (41,7%). Durante o período de verificação (1973-1982), mais de 100 síndromes incluindo COs tinha sido relatado na literatura [13]. No entanto, muitos não foram diagnosticados e /ou notificada ao HCAR. Dois exemplos são a síndrome Woude der Van, que é uma condição autossômica dominante relativamente comum com CL /P [14] e está ausente na HCAR eo espectro óculo-aurículo-vertebral (anteriormente conhecida como síndrome de Goldenhar), frequentemente associada a orofacial fendas, também inexistentes na HCAR. Em outros casos, parece haver um excesso de informação de determinadas condições. Por exemplo, existem 28 casos de síndrome de Meckel na HCAR, com 4 casos, incluindo contraceptivos orais, uma combinação rara.
A proporção de anomalias cromossômicas relatadas à HCAR é menor do que o esperado e fissuras orofaciais não são excepção. Isto pode ser devido a qualquer um dos três fatos seguintes: (1) embora a análise cromossômica foi recomendado em todos os casos com anomalias congênitas múltiplas, este conselho raramente foi seguido, (2) casos com anomalias congênitas múltiplas teve uma alta mortalidade perinatal e cariótipo foi raramente realizada, nestes casos, e (3), recentemente desenvolvido técnicas de diagnóstico cromossómicas sensíveis, tais como hibridação in situ fluorescente (FISH), não estavam disponíveis durante o período de estudo. Portanto, a deleção 22q11.2 relativamente comum observada em pacientes com anticoncepcionais orais (anteriormente conhecida como síndrome velocardiofacial ou síndrome George Di) não puderam ser identificados. Isso pode explicar a nossa constatação de anomalias cromossômicas em apenas 4,7% dos casos com MCM, significativamente menos do que outros estudos de base populacional (ou seja, Tolarova e Cervenka: 8,8% [7], Stoll et al .: 7,8% [15]) .
Todos os quatro casos causadas por teratógenos foram identificados como síndrome hidantoína fetal (Tabela 2). síndrome alcoólica fetal foi notificada muito raramente à HCAR. Entre os casos com embriopatia diabética, fissuras orofaciais não foram registrados e, portanto, não estão incluídas neste relatório. A recolha e análise de informações sobre a história da gravidez, incluindo o uso de drogas materna, ajudaria a identificar síndromes conhecidos ou novos causadas por teratogens. Esta foi a principal motivação para a criação do Programa de Vigilância de Casos e Controles de congênita Anormalidades na Hungria [9].
Dos 130 casos com a associação schisis, 55 (42,3%) tiveram CL /P e 16 tiveram CP (12,3 %). Esta associação foi originalmente descrito por um de nós, quando observou-se que houve casos com defeitos do tubo neural (anencefalia, encefalocele, espinha bífida cística), OCs, omphalocele e hérnia diafragmática associados um ao outro muito mais frequentemente do que no esperado taxas de combinação aleatória [16]. Nenhuma outra associação com OCs foi encontrado.
A avaliação destes resultados sugere que o registro Húngaro provavelmente sob-relatou anormalidades cromossômicas. Isto pode ser devido ao seguinte: em primeiro lugar, a HCAR é um registo em corte transversal; Assim, a sua é limitado em sua capacidade de obter descrições clínicas detalhadas de cada criança com uma síndrome, incluindo raios-X, cariótipo, ou screening para a deleção 22q11.2. Em segundo lugar, HCAR casos verificada entre 1973 e 1982. O desenvolvimento de melhores ferramentas moleculares e citogenéticas na década de 1980, o que levou à identificação da etiologia de muitas condições de origem não identificado anteriormente, poderia explicar alguns erros de classificação.
Conclusão
A descrição das anomalias de componentes em casos com anomalias congênitas múltiplas podem ajudar a identificar entidades reconhecíveis e delinear novas síndromes. Este conhecimento pode ser usado para entender melhor as necessidades da população (ou seja, diagnóstico, prognóstico, aconselhamento) e desenvolver políticas de cuidados de saúde. A fim de ser bem sucedido, sistemas de defeitos de nascimento de vigilância devem incluir dysmorphologists experimentou up-to-date com as últimas ferramentas de diagnóstico e definições [1]. Envolvimento com os grandes registros multinacionais, como o Collaborative Research Internacional sobre Craniofacial Projeto Anomalias apoiados pela Organização Mundial de Saúde (OMS) [17], seria em benefício de todos também. Cabe aos leitores notar que no conjunto de dados HCAR, que contém cerca de 66.000 anomalias congênitas (4% do total de nascidos vivos), quase 10% delas tinham mais de uma anomalia e mais de metade dos quais não podem ser alocados para uma síndrome particular ou associação. Isto em si aponta para a necessidade de um esforço global para melhorar a sensibilidade e especificidade do diagnóstico. É nossa esperança que as informações apresentadas neste documento contribuirá para aumentar essa consciência.
Declarações
Agradecimentos
Parte deste trabalho foi financiado por um contrato a partir do Centro de Massachusetts para defeitos de nascimento de Pesquisa e Prevenção da Massachusetts Department of Public Health (para DFW) e por uma Fundação de pares /fenda palatina Fundação Etiologia Grant (para DFW).
Conflito de interesses
O autor (s) declaram que não têm interesses conflitantes.
Autores 'contribuições
aS, DFW, e AEC concebeu o estudo e participou de sua elaboração e coordenação e elaborou o manuscrito. AEC coordenou a coleta global de dados. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
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