Introdução e BackgroundA número de artigos ao longo das duas últimas décadas ter revisto a lógica científica e clínica para a incorporação de uma formulação não-antibacteriano romance de doxiciclina no tratamento de: (a) as doenças periodontais (periodontite crônica, principalmente, mas também generalizado agressiva periodontite, e a periodontite refractária); (B) outras condições inflamatórias orais, tais como penfigóide; e (c), várias condições médicas como a doxiciclina well.1-7 é uma tetraciclina semi-sintética (TC) que tem sido historicamente utilizado em regimes de curto prazo administrados por via oral (10 dias & ndash; 2 semanas) em doses tradicionais (QD 100 mg ou bid) como um antibiótico de largo espectro para tratar infecções. A doxiciclina tem vantagens de uma meia-vida superior na circulação (18 horas, necessitando apenas de uma cápsula a cada 12 horas, em contraste com a CT tradicional, que requer 1 a cada 4 horas), e menos efeitos colaterais (por exemplo, menos de fotossensibilidade) em comparação com outra TCs, tais como minocycline.5,7 a este respeito, os regimes de curto prazo de doxiciclina administrada sistemicamente-dose antimicrobiana (ADD) e outros TCs têm sido usados como um adjunto à raspagem e alisamento radicular (RAR) no tratamento não cirúrgico do paciente periodontal. doses mais elevadas, ADD e outros TCs, reduzir a bacteriana & ldquo; carga & rdquo; na cavidade periodontal por causa da sua capacidade para inibir a síntese de proteínas em bactérias periodontopatogênicas tais como Porphyromonas gingivalis. No entanto, sabe-se também que dentro de dias após o início do tratamento com doses antimicrobianas de TCs, a colonização por bactérias resistentes a antibióticos occurs.8-10 Além disso, o uso a curto prazo de TCs sistêmica e outros antibióticos como coadjuvantes à terapia periodontal não-cirúrgico não foi mostrado para produzir benefícios clínicos significativos a longo prazo, além de si SRP, em recente extensa studies.11 estatística no entanto, outra razão para não usar antibióticos sistêmicos, tais como ADD, como adjuntos para SRP tem sido o reconhecimento, começando cerca de 4 décadas h, 12,13 que é o hospedeiro-resposta, nem produtos bacterianos, que é primariamente responsável pela destruição dos componentes dos tecidos conjuntivos (por exemplo, fibras de colagénio e proteoglicano) substância fundamental na gengiva, ligamento periodontal e osso alveolar durante o desenvolvimento e aprofundamento progressivo do pocket.1,2,14 periodontal
no entanto, foi a descoberta inesperada que TCs, principalmente doxiciclina, pode & ldquo; benefício & rdquo; o anfitrião de resposta que levou ao desenvolvimento de uma formulação não-antibacteriano romance desta droga agora conhecida como sub-antimicrobiana dose doxiciclina (SDD, ou Periostat & reg;) 1,2,15 a pesquisa e clínicos estudos que resultaram em. aprovação governamental (EUA /Alimentos & amp; Drug Administration, Canadá, Europa) de SDD como tratamento adjuvante para a doença periodontal, e mais recentemente o reconhecimento de seus benefícios sistêmicos /médica, bem, estão contempladas abaixo
SDD. , o primeiro governo-aprovado metaloproteinase de matriz-Inhibitor DrugAbout há 30 anos, Golub, e cols.15 descobriram que TCs, incluindo a doxiciclina, têm a capacidade inesperada para inibir enzimas teciduais-destrutivo derivados do hospedeiro conhecidos como as metaloproteinases de matriz (MMP), e por mecanismos não relacionados com as propriedades antibacterianas /antibióticos destes medicamentos. A primeira enzima, nesta categoria de proteinases, chamado colagenase, foi descrito por J. bruto em 196216 e foi a única enzima conhecida na altura que era capaz de degradar a molécula de colagénio em hélice tripla, em condições fisiológicas de pH e de temperatura. Desde então, mais de 25 MMPs diferentes foram identificadas incluindo três colagenases diferentes (MMP-1, MMP-8 e MMP-13), duas gelatinases (MMP-2 e MMP-9), e outros, tais como MMP-12 (produzido pela macrófagos e osteoclastos). Estas enzimas quando presentes em níveis patologicamente-excessivas são em grande parte responsáveis pela degradação de vários constituintes do tecido conjuntivo (como as fibras de colágeno) e ajudar a mediar a reabsorção óssea, durante várias doenças dentárias e médicas. Contudo, os baixos níveis destas enzimas também têm funções fisiológicas, tais como (mas não limitado a) a remodelação do tecido conjuntivo normal. Esta abordagem proporciona ainda uma outra vantagem para SDD, uma vez que é um & ldquo; leve & rdquo; hospedar-modulação drug17 com décadas de ensaios clínicos e uso clínico demonstrando a sua segurança, bem como a eficácia.
Depois de uma série de experimentos que identificou os vários mecanismos pelos quais TCs inibir MMPs patologicamente-excessivas (ie., a redução da síntese, ativação e atividade destas enzimas proteolíticas derivados do hospedeiro), Golub et al.1,2 projetados duas estratégias de desenvolvimento de drogas para suprimir a decomposição do tecido conjuntivo, incluindo a perda óssea durante a periodontite e outras doenças dentárias e médicas que utilizam não-antibacteriano TCs. A primeira estratégia envolvida reduzir sistematicamente a quantidade de doxiciclina formulado em cada cápsula que, quando administrado a seres humanos em ensaios clínicos, produziram níveis sanguíneos da droga que eram muito baixos (& lt; 1 & MU; g /ml; tipicamente 0,25 -0.8 & MU ; g /ml) para ser eficaz como um antibiotic2,18 (veja também & ldquo; bula, & rdquo; Periostat & reg;). Esta formulação, uma vez confirmada durante os ensaios clínicos, continha doxiciclina 20mg por cápsula e foi administrado b.i.d .; isto é, em contraste com ADD tradicional no b.i.d 100mg que produz & ldquo; pico & rdquo; níveis sanguíneos de 2-5 mu; & g /ml. Este romance, & ldquo; uma dose baixa de & rdquo; formulação (mais conhecido como sub-antimicrobiana da dose doxiciclina, ou SDD) reduziu os efeitos colaterais da terapia de dose antibiótico TC sistémica, mas reteve a capacidade de suprimir as MMPs tecido-destrutiva, para diminuir a mediadores inflamatórios (por exemplo, interleucina-1 & SZLIG; ), e para reduzir os biomarcadores de diagnóstico de reabsorção óssea na pocket.2 periodontal Uma tal formulação, Periostat & reg ;, foi aprovada (como seguro e eficaz) por os EUA Food & amp; Drug Administration em 1998 (posteriormente também aceite pela American Dental Association), e alguns anos mais tarde, no Canadá e na Europa, como o primeiro-droga MMP-inibidor e a primeira medicação administrada sistemicamente para periodontite aprovado por qualquer agência reguladora do governo . Como discutido abaixo, numerosos ensaios clínicos em todo o mundo demonstraram que SDD é segura e eficaz, como um adjuvante para SRP, para o tratamento de doença periodontal. Mais recentemente, esta formulação dental demonstrou clara evidência de eficácia em ensaios clínicos de pacientes com problemas de saúde, bem como, incluindo doença inflamatória crônica da pele, penfigóide, artrite reumatóide, diabetes tipo II, as mulheres pós-menopáusicas com tanto perda óssea sistêmica periodontal e leve (osteopenia ), e até mesmo uma doença pulmonar rara e fatal, e estes são discutidos abaixo.
a segunda estratégia envolveu a modificação química da molécula de TC deliberadamente para eliminar a sua actividade antibacteriana [isto é., a remoção de um lado- química cadeia na molécula de TC, o grupo dimetilamino no carbono-4, que é conhecido por ser necessário que a droga & rsquo; s actividade antibacteriana], mas que mantido ou mesmo melhorado as suas propriedades inibidoras de MMP-& mdash; isto permitiu o medicamento para ser utilizado como um antibiótico não-TC em ambos doses.1,2 oral de baixa e alta Como resultado destas experiências, identificou-se um outro local na molécula de TC, este responsável pela sua actividade anti-MMP ( o cálcio e de ligação ao zinco, SZLIG &;. dicetona porção no carbono-11 e -12), e, em seguida, desenvolvemos uma série de SCT quimicamente modificadas (isto é, as CMTs ou colunas) que eram terapeuticamente eficaz em modelos animais de várias doenças .1,2 uma delas, a CMT-3 (6-desmetil-6-desoxi 4 dedimetilamino TC) foi testado em pacientes com um tipo de cancro, Kaposi & rsquo; s sarcoma, e mostrou evidência da eficácia como agente antiangiogenesis. 19 O mesmo composto reduziu significativamente a mortalidade num modelo de porco de Yorkshire de uma doença pulmonar fatal 40%, síndrome do desconforto respiratório agudo ou ARDS.20 no entanto, um efeito secundário significativo da CMT-3 (também conhecida como COL-3) a sensibilidade é aumentada a queimaduras solares. Como resultado, os compostos mais recentes estão sendo desenvolvidos por nosso groupwhich são potentes inibidores de MMPs e reduzir mediadores inflamatórios, mas que se espera que sejam mais seguros do que CMT-3
Ensaios Clínicos:. Segurança e Eficacy 3.1 periodontite crônica. começando mais de 20 anos atrás, um número de publicações têm aparecido que descreveu extensos ensaios clínicos que demonstram que SDD, adjuvante aos procedimentos desbridamento mecânico, produz melhorias não só em medidas clínicas (profundidade de sondagem, nível clínico de inserção, sangramento-on-sondagem, radiográfica medidas de perda de osso alveolar), mas as reduções também significativas em Diagnostic-biomarcadores e os mediadores de inflamação (por exemplo, as citocinas, IL-1 & SZLIG ;, e IL-6), destruição do colagénio (MMPs, colagenase de neutrófilos ou MMP-8, e o colagenase óssea celular, MMP-13) e reabsorção óssea (o tipo de osso que eu colágeno fragmento de avaria, ICTP) .2,6,21, & ndash; 23 Como revisto recentemente por Caton e Ryan, 6 embora a curto prazo (1 mês) regime de SDD reduz a atividade da colagenase na bolsa periodontal, a cessação do tratamento resultou em uma & ldquo; uma rápida recuperação da atividade da colagenase para níveis placebo & rdquo ;. Em contraste, um regime -mês produzido um benefício & ldquo a longo prazo, sem um ressalto & rdquo.; Estudos mais recentes confirmaram a recomendação de que SDD devem ser administrados por períodos mais longos de tempo (geralmente 6 ou 9 meses, em alguns casos mais longos) para evitar uma rápida recuperação da actividade enzimática de colagénio-destrutiva e para melhorar efficacy.2,6 clínica, 21,23 também de extrema importância, na série de ensaios clínicos descritos nestas avaliações, as melhorias na doença periodontal ocorreu na ausência de proliferação de bactérias resistentes a antibióticos, não apenas nas bolsas periodontais, mas também em outras localizações anatómicas, incluindo o pele, intestino e na vagina. Além disso, as melhorias clínicas resultantes da terapia SDD ocorreu sem qualquer aumento de eventos adversos (incluindo sem complicações microbianas) em comparação com as cápsulas de placebo indivíduos controle administrados, mesmo quando a droga foi administrada por até dois anos duration.6,7,23 Estes , e outros ensaios clínicos, resultou na citação seguinte do folheto informativo, que SDD é ineficaz como um antibiótico: & ldquo; a dosagem de doxiciclina conseguida com este produto, durante a administração está bem abaixo da concentração necessária para inibir microrganismos comumente associados com periodontite do adulto . Os estudos clínicos com este produto demonstrou nenhum efeito sobre anaeróbio total e bactérias facultativas em amostras de placa de pacientes administrados este regime posológico de 9 a 18 meses. Este produto não deve ser usado para reduzir o número de ou eliminação desses microrganismos associados à periodontite & rdquo;.
3.2 rapidamente progressiva e refratária PeriodontitisIt é cada vez mais reconhecido que SDD sozinha (como um adjuvante de desbridamento mecânico), ou mesmo em combinação com um NSAID (discutido mais tarde), é também eficaz em pacientes com formas severamente destrutivos da periodontite. A este respeito, Novak et al24 descreveram um novo regime de tratamento em um estudo duplo-cego controlado por placebo em 30 pacientes com & ldquo; severa generalizada periodontite, crônica & rdquo ;. Sua abordagem era tratar todos estes assuntos com um regime de quatro vezes repetida plena boca do debridamento subgengival (uma vez por semana durante quatro semanas), seguido por um regime de seis meses de SDD ou placebo cápsulas bid Embora o grupo de controlo (placebo) mostrou alguma melhora devido ao desbridamento mecânico repetido, aqueles em SDD melhorou muito mais dramaticamente, e os benefícios persistiram após a terapia medicamentosa tinha parado.
De acordo com estes resultados, Tenenbaum e Goldberg25 recentemente, têm-se centrado na outra categoria de doença periodontal chamada periodontite refractária, um diagnóstico com base na observação de que esses casos não respondem a terapias periodontais tradicionais, tais como regimes repetidos de SRP. A sua abordagem tem sido a de complementar os procedimentos desbridamento mecânico repetidos com uma combinação de SDD além de uma baixa dose de uma droga potente não-esteróides anti-inflamatórios, o NSAID flurbiprofeno.
O argumento foi baseado em relatos anteriores de que a TC não-antibacteriana, utilizado em combinação com um NSAID, tais como flurbiprofeno, produziu uma redução sinérgica na inflamação e diminuição óssea e destruição da cartilagem nas articulações de um modelo de rato de artrite arthritis.26,27 uma lógica adicional envolvido um estudo clínico em pacientes com a doença periodontal grave que foram tratados, antes de bater a cirurgia, com uma combinação de SDD e uma dose baixa de flurbiprofeno o que resultou numa supressão sinérgico dramático das MMPs tecido destrutivos (colagenase e gelatinase) nos tecidos gengivais que foram excisadas para fins terapêuticos .28 Como controles, os outros dois grupos de pacientes foram tratados com flurbiprofeno sozinho (que não teve efeito sobre essas proteinases tecido-destrutivo) ou com SDD sozinho (que produziu uma esperada redução destas enzimas) em resposta a este curto prazo (3 semanas) terapia experimental pré-cirúrgica. Goldberg e Tenenbaum, uma década atrás, estabeleceu uma clínica especial (Universidade de Toronto), que trata pacientes com periodontite refratários, que são encaminhados por dentistas e periodontistas locais, devido à falta de resposta às terapias não-cirúrgicos e cirúrgicos tradicionais. Como resultado dos estudos descritos above26-28 eles começaram a tratar esses pacientes com o romance protocolo de combinação, adjuvante da SRP e instrução de higiene oral, e estão começando a relatar uma resposta positiva em muitos destes pacientes.25 No entanto, estudos adicionais são necessários para avaliar de forma mais objetiva a eficácia desta abordagem.
Estratégias SDD for Medical DisordersIncreasingly, na última década, esta formulação dental não antimicrobiana novela de doxiciclina, foi testado em pacientes com desordens médicas em que excessiva MMPs e mediadores inflamatórios têm um papel. Por conseguinte, esta última secção resume o uso potencial de SDD, no seguinte: distúrbios dermatológicos, penfigóide, artrite reumatóide, uma doença rara & amp; doença pulmonar fatal, diabetes tipo II, alveolar pós-menopausa e perda óssea do esqueleto, e doença cardiovascular.
4.1 DermatologyDouble-blind, ensaios clínicos controlados por placebo foram realizados em diversas instituições médicas nos EUA e demonstraram SDD que reduz significativamente a gravidade das lesões inflamatórias em pacientes com acne e rosácea; o último é caracterizado por manchas de eritema na pele da face, bem como pápulas pústulas e, telangiectasia e & ndash; - inchado e & ldquo; de aranha & rdquo; veias no nariz e bochechas. De facto, uma versão nova de libertação sustentada de SDD foi aprovado por os EUA /FDA para o tratamento de rosacea.5,7 Consistente com estas observações, num grande ensaio clínico em mulheres pós-menopausa, um regime de dois anos de SDD foi encontrado para ser seguro (com base na análise estatística de eventos adversos) e para reduzir as lesões inflamatórias da pele (por exemplo, acne, rosácea, urticária) em comparação com os indivíduos em cápsulas de placebo durante este tempo prolongado period.23 deve notar-se, no entanto, que os principais objectivos deste estudo NIH-suportado foram determinar a eficácia de SDD na doença periodontal, perda óssea e risco cardiovascular nesse grupo vulnerável de subjects.29 (ver secção 4.6).
4.2 estudo piloto benigna membrana mucosa PemphigoidA realizada por Cohen et al.30 indicou que os pacientes com penfigóide, que foram tratados com DDS, durante 3-4 meses, mostrou uma redução nas bolhas e úlceras na mucosa oral que caracterizam esta desordem. A resposta clínica da doença auto-imune pode ser explicada, pelo menos em parte, por mecanismos identificados por Liu et al.31 Em breve, auto-anticorpos para a proteína hemidesmossoma, colágeno XVII, induzir a produção de MMP-9 por células epiteliais na mucosa que degrada um inibidor endógeno denominado 1-antitripsina. A deficiência de locais resultante desta proteinase-inibidor promove a actividade excessiva da elastase (uma serina-proteinase) que, em seguida, degrada o colagénio Tipo XVII facilitar a separação do epitélio do tecido conjuntivo subjacente, uma cascata que parece ser suprimida pela capacidade conhecida de SDD para inibir a MMP-9. Vários patologistas orais nos EUA, incluindo o Dr. D. Trochesette em Stony Brook University, descreveram a eficácia em seus pacientes usando terapia SDD (comunicação pessoal).
4.3 número reumatóide ArthritisA de relatórios descreveram a capacidade dos TCs , por mecanismos não-antibacterianos, para reduzir a gravidade da artrite reumatóide (AR) em modelos animais e em trials.32 clínico no entanto, o & rsquo; Dell e seus colegas da Universidade de Nebraska Medical Center, foram os primeiros a testar a formulação dental , SDD, em pacientes com artrite arthritis.33 neste estudo controlado com placebo, duplo-cego, os pacientes com AR inicial foram administrados SDD em combinação com um fármaco anti-inflamatório potente, metotrexato, ao longo de um período de tempo de dois anos e este regime era Verificou-se que 2-3 vezes mais eficaz na redução da pontuação da artrite-severidade do que o metotrexato e placebo. foram descritos efeitos colaterais deste regime de 2 anos, diferente do tratamento com placebo, de SDD.
4.4 LymphangioleiomyomatosisPerhaps o mais dramático (e breves) destes relatórios sobre SDD em medicina se que publicado no New Engl . J. Med. há vários anos pelo pesquisador de câncer famoso, o Dr. Judah Folkman e seus colegas da Harvard Medical School.34 Ele descreveu o uso de SDD no tratamento deste amp rara &; doença pulmonar fatal que se caracteriza por elevada MMP-2 & amp; MMP-9 níveis na urina do paciente como um marcador de diagnóstico da gravidade da doença progressivamente destrutiva. Eles relataram que, dentro de semanas após o início da terapia de SDD, os níveis elevados de MMP diminuição na urina, e logo a seguir (como dose de doxiciclina escalada ocorreu) por melhorias clínicas e fisiológicas da função pulmonar. O resultado? & Ldquo; O paciente teve uma clara melhoria na qualidade de vida e foi retirado da lista de espera para um transplante de pulmão & ndash; um resultado que foi predito pelos decrescentes níveis urinários de MMPs & rdquo;. 34
4.5 Tipo II DiabetesConsidering o estudo seminal de três décadas atrás, 15, que descobriu que os TCs podem funcionar como drogas moduladoras de acolhimento (isto é, MMP. -inhibitors) utilizando um modelo de rato de diabetes, não é de estranhar que um certo número de relatórios subsequentes descrita uma variedade de efeitos benéficos desta propriedade não-antibacteriano inesperada de TCs em ambos tipo I e tipo II modelos deste doença.1 cada vez mais generalizada , 2 Estas observações contraste com ensaios clínicos anteriores que propostas utilizando agentes antimicrobianos (antibióticos) como adjuntos para SRP na gestão do aumento da severidade da doença periodontal exibido por diabetics.35 com este cenário em mente, Engebretsen e Hey-Hadavi36 comparou a eficácia de SDD adjuvante da SRP, a SRP e placebo ou SRP além de um esquema de 2 semana de doses de antibiótico doxiciclina, em pacientes diabéticos tipo II com periodontite. Apenas os diabéticos no regime de modulação host (SDD), adjuvantes para desbridamento mecânico, mostraram uma redução estatisticamente e clinicamente significativa nos níveis de HbA1c em circulação, & ldquo; uma medida substituta para o controle sistêmico e tratamento de tomada de decisão em medicina clínica & rdquo.; Estas descobertas, depois que são confirmadas e estendidas, poderia adicionar uma dimensão importante para a colaboração entre os dentistas e médicos que gerem o paciente com esse perfil clínico por demais comum.
4.6 pós-menopausa LossNumerous óssea em vitro e in vivo /estudos de modelos animais ao longo dos últimas décadas têm demonstrado que TCs, por mecanismos não-antimicrobianas, pode reduzir a perda óssea patológica de relevância para a oral (periodontite) e (por deficiência de estrogênio; insulina por deficiência) sistêmica diseases.1 2, o mecanismo inicial identificados em estudos utilizando esta estratégia de tratamento foi a capacidade de SCT para inibir a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. experimentos posteriores demonstraram que essas drogas também & ldquo pode, normalizar & rdquo; a atividade dos osteoblastos e formação óssea (ver Payne e Golub23 para uma revisão); esta publicação recente também descreveu os resultados de um amplo estudo NIH-suportado nos benefícios da terapia SDD longo prazo em uma condição clínica comum & ndash; - mulheres na pós-menopausa que apresentam ambos os periodontite (perda alveolar do osso) e perda óssea sistêmica cedo ou osteopenia. Em resumo, as mulheres do grupo experimental foram administradas um regime diário de dois anos de SDD adjuvante à terapia de manutenção periodontal (este último, a cada 3-4 meses); os indivíduos do grupo controle foram tratados de forma idêntica, exceto que eles foram administradas cápsulas de placebo sósia sobre o protocolo de dois anos. Os indivíduos de ambos os grupos receberam cálcio e suplementos de vitamina D. A análise estatística revelou que o tratamento a longo prazo com SDD era seguro, e produziu as seguintes provas da eficácia terapêutica localmente e sistemicamente incluindo:
(i) diminuição da progressão da destruição periodontal, e reduziu a perda de massa óssea alveolar em bolsos com & ldquo; basais profundidade de sondagem de 5mm ou maior; & rdquo;
(ii) Redução dos níveis de biomarcadores bioquímicos locais e mediadores da destruição periodontal, incluindo diminuição do tipo de leucócito colagenase (MMP-8) e ICTP (a-colágeno ósseo produto de decomposição e marcador de diagnóstico de reabsorção óssea); e
(iii) níveis reduzidos de marcadores de reabsorção óssea sistémica na circulação indicado um risco reduzido, nestas mulheres pós-menopáusicas, de conversão de perda óssea ligeira esquelético (osteopenia) para a forma mais grave da perda óssea, osteoporose.
4.7 cardiovascular DiseaseFor décadas, tem sido reconhecido que a periodontite crónica está associada com um risco aumentado de doença cardiovascular (DCV) 0,37-39 Entre as razões propostos para esta associação é os dados que mostram que os pacientes com moderada -severe níveis de doença periodontal exibem elevados de marcadores de inflamação sistémica, tais como proteína C-reactiva e a interleucina-6, que são factores de risco para CVD.29,38,40 Outros mecanismos propostos envolver a possibilidade de que os microrganismos, tais como Porphyromonas gingivalis em a bolsa periodontal, pode ser realizada por meio da circulação (por exemplo, por & ldquo; tráfico & rdquo reversa; em macrófagos especializadas chamadas células dendríticas) para placas atheroscleromatous ricas em colesterol forro artérias coronárias (e outros), onde podem promover a aterosclerose e events.41 cardíaca entanto , um grande problema com este & ldquo; periodontopatógenos hipótese & rdquo; em DCV é que apenas as tetraciclinas (não outras classes de antibióticos, tais como as penicilinas, macrólidos, tais como eritromicina, cefalosporinas, e até mesmo de azitromicina) foram mostrados para ser associado com um risco reduzido de events.42-45 cardíaca Na verdade, em resposta ao grande estudo por Meier e cols.42 mais de uma década atrás, Golub e cols.43 propuseram que a redução da incidência de infarto agudo do miocárdio em pacientes que tinham sido tratados com tetraciclina foi o resultado de uma habilidade única desta droga, mas não outros antibióticos, a modular a resposta do hospedeiro. ensaios clínicos subsequentes, agora descrito, apoiaram esta hipótese através da demonstração de que a administração de SDD, variando de 6 months40 a duração de 2 anos, 29 biomarcadores reduzidos de inflamação sistémica fortemente associada com doenças cardiovasculares, incluindo a proteinase tecido-destrutivo, MMP-9, a longo citocina pró-inflamatória prazo, IL-6, e a proteína de fase aguda, proteína C-reactiva. De extremo interesse, os 30 pacientes inscritos no ensaio clínico de 6 meses apenas described40 foram diagnosticados com síndromes coronárias agudas, que inclui uma história de infarto do miocárdio, aterosclerose e química do sangue indicando dano cardíaco. A redução drástica da MMP-9 (bem como a redução hs-CRP e IL-6) nas amostras de plasma dos pacientes administrou um regime de 6 meses de SDD, comparado com o controlo groupadministered cápsulas de placebo, indicaram uma redução do risco de uma ataque cardíaco fatal com base em um extenso estudo anterior sobre mais de 1.000 pacientes com CVD.46 grave
Vários mecanismos cardioprotetores não antimicrobianas adicionais têm sido atribuídas a doxiciclina e outros TCs, incluindo a sua capacidade para: (i) inibem MMP 2 atividade dentro de miócitos cardíacos, reduzindo a degradação de proteínas contráteis, 47 (ii) inibir a degradação MMP-mediada das fibras de elastina e colágeno nas paredes dos vasos sanguíneos que poderia reduzir a gravidade da hypertension48 e retardam a expansão dos aneurismas da aorta, 49 e ( iii) inibem MMP-mediada desestabilização da placa atheroscleromatous reduzindo assim o risco de trombose e infarction.40 agudo do miocárdio
(5) Efeito de Long-Term dosagem de SDD On The MicrobiomePrior Humano à aprovação do SDD como um host agente -modulating pela FDA, havia a preocupação pela comunidade médica e das agências reguladoras que o tratamento a longo prazo com DDS podem alterar os habitantes microbianos do corpo humano. Como resultado, estudos microbiológicos importantes foram incorporados em muitos dos estudos humanos controlados por placebo, duplo-cego clínicas discutidas acima. Estes estudos de microbiologia foram realizados nos laboratórios do Dr. argila Walker eo Dr. John G. Thomas, da Universidade da Flórida e West Virginia University, respectivamente, ao longo de um período de uma década. Os objectivos destes estudos microbiológicos foram para determinar se o consumo oral de longo prazo do SDD resultou em alterações da flora microbiana & rsquo; s susceptibilidade a doxiciclina ou outros antimicrobianos comumente utilizados, alterações nas proporções da flora normal, ou se a flora desenvolvido aumentou número de patógenos oportunistas, tais como espécies de Candida e Staphylococcus aureus.50-56 a flora foi amostrado a partir da placa subgengival, 50-52,55-56 pele, 53, bem como fezes ea vagina.54 a duração mais longa do consumo SDD durou até dois anos. As conclusões gerais destes estudos é que o consumo de SDD como 20 mg b.i.d. ou como 40 mg q.d. não tem qualquer efeito perceptível sobre o microbioma humano em comparação com os participantes que consumiram um placebo. Os resultados microbianas de administração oral de SDD sistêmica sobre o microbioma humano estão em nítido contraste com estudos que investigam o uso de administração ADD sistêmica. ADICIONAR resulta num aumento estatisticamente significativo no número de bactérias resistentes doxiciclina na flora microbiana normal em todo o body.8,9, 57, 58
(6) ConclusionsConsidering os seguintes factos básicos biológicos: (i) que o colagénio é a principal proteína estrutural de todos os tecidos conjuntivos (calcificada e não calcificada) em todo o corpo, e (ii) que MMPs (e mediadores inflamatórios que aumentam a sua síntese) são em grande parte responsáveis pelo colagénio-destruição e a destruição de outro tecido conjuntivo constituintes, não é surpreendente que SDD, como a primeira droga MMP-inibidor aprovado pelo governo, pode melhorar uma variedade de doenças dentárias e médicas. A comprovada eficácia deste medicamento MMP-inibidor, como adjuvante à terapia periodontal tradicional, destaca a importância de & ldquo; Host-Modulation & rdquo; tratamento da doença inflamatória (e osso-destrutivo) periodontal e seu impacto terapêutico na saúde sistêmica do patient.OH
Stephen G. Walker, MSc., PhD., Professor Associado do Departamento de Oral Biologia e Patologia da Faculdade de Medicina Dentária da Universidade Stony Brook, Stony Brook, Nova Iorque, EUA. Saúde Bucal saúda este artigo original. Referências 1. & ENSP; & ENSP; Golub LM, Greenwald RA, Ramamurthy NS, McNamara TF & amp; Rifkin BR: tetraciclinas inibem conjuntivo ruptura do tecido: New implicações terapêuticas para uma família antiga de drogas. Crit. Acelera Biol Oral. Med, 1991, 2:.. 297-322 2. & ENSP; Golub LM, Lee HM, Ryan ME, Giannobile WV, Payne J & amp; Sorsa T: As tetraciclinas inibir a degradação do tecido conjuntivo por múltiplos mecanismos não antimicrobianas. Adv. Dental Res, 1998, 12: 12-26 3. & ENSP; Ryan M. E. e Golub L.M .: modulação das atividades de metaloproteinases da matriz na periodontite como uma estratégia de tratamento... Periodontology 2000: 2000, 24: 226-238 4. & ENSP; Barnett ML.. Mudança de paradigmas na terapia periodontal: modulação de acolhimento com doxiciclina subantimicrobial. Saúde Oral. Pp.53-65, Outubro de 2007. 5. & ENSP; Weinberg MA. Novas aplicações de hiclato de doxiciclina em medicina e odontologia. EUA farmacêutico, de Abril de 2004. 6. & ENSP; Caton J e Ryan ME. Os estudos clínicos sobre a gestão de doenças periodontais que utilizam doxiciclina dose de subantimicrobial (SDD). Pharmacol. Res., 2011, 63: 114-120 7. & ENSP; Monk E, Shalita A e Siegel DM.. aplicações clínicas de tetraciclinas não antimicrobianas em dermatologia. Pharmacol. Res., 2011, 63: 130-145 8. & ENSP; Heimdahl A e Nord CE.. Influência de doxiciclina na flora humana normal e a colonização da cavidade oral e do cólon. Scand. J. Infect. Dis, 1983, 15 (3): 293-302 9. & ENSP; Fiehn NE e Westergaard J. bactérias resistentes a doxiciclina em indivíduos periodontalmente doentes após a terapia doxiciclina sistémica e em indivíduos saudáveis... Microbiolol oral. Immunol., 1990, 5 (4): 219-222 10. & ENSP; ram TE, Babalola OO, a ocorrência Slots J. Subgengival de hastes entéricos, leveduras e estafilococos após a terapia doxiciclina sistémica.. Microbiol oral. Immunol, 1990, 5: 166-168 11. & ENSP; Cunha-Cruz J, Hujoel PP, Maupome G, antibióticos Saver B. sistêmicas e perda de dentes na doença periodontal... J. Dent. Res., 2008, 87 (9): 871-876 12. & ENSP; Fullmer H e Gibson WA.. actividade colagenolítica na gengiva do homem. Nature (Londres). 1966, 209: 728-729 13. & ENSP; Taubman MA, Yoshie H, Ebersole JL etc. resposta do hospedeiro na doença periodontal experimental.. J. Dent. Res., 1984, 63 (3): 455-460 14. & ENSP; Gu Y, Walker C, Ryan ME et al.. formulações de tetraciclina não anti-bacterianos: aplicações clínicas em odontologia e medicina. . J. Oral Microbiol, 2012, submetido para publicação 15. & ENSP; Golub LM, Lee HM, Lehrer G, et al .: A minociclina reduz a atividade colagenolítica gengival durante a diabetes:. Observações preliminares e um novo mecanismo proposto de ação. J. Periodontal Res 1983, 18: 516-526 16. & ENSP; Gross J e LaPiere CM... actividade colageneolítica nos tecidos de anfíbios: um ensaio de cultura de tecido. Pró. Natl.Acad. Sci. EUA. Int. J. Clin. J. Dent. J. Dent. Dente. J. Dent. Pharmacol. J. Dent. Res. 2004; 2003; Pharmacol. Dente. Res. J Periodontol.
e Lorne M. Golub, DMD, MSc, MD. (Honorário), S.U.N.Y. Distinguished Professor do Departamento de Biologia Oral e Escola Pathology of Dental Medicine Stony Brook University.