a investigação no final dos anos 80 & rsquo; s começou a aprofundar o aspecto de uma resposta do hospedeiro destrutiva como um fator etiológico causador de doença periodontal. Uma série de estudos marco começou a tirar a conclusão de que a doença periodontal foi de facto um doença.4 inflamatória Esses papéis, e literalmente centenas de artigos relacionados, trouxe à tona a percepção de que é a resposta inflamatória, seguida pela resposta imune adquirida que impulsiona a patogênese da periodontal destruction.5 tecido
a pesquisa também confirma que a inflamação desempenha um papel no desenvolvimento e progressão de muitas doenças crônicas de aging.6 a boca pode contribuir para o corpo & rsquo; s carga inflamatória quando a doença periodontal treated.7 é inadequadamente assim, a modulação da resposta inflamatória mediada por hospedeiro, (além de controlar a etiologia bacteriana), em pacientes que se apresentam com doença periodontal é provável que melhore geral, bem como a saúde bucal.
Durante a 2012 marco Federação joint Europeia de Periodontologia Academy /americana de Periodontologia oficina, os participantes resumiu os dados emergentes sugerindo que patógenos periodontais são mais ou menos universalmente presentes em número reduzido. Na verdade, a teoria atual sugere que patógenos usar a inflamação para criar um ambiente para promover o seu crescimento. Em outras palavras, em pacientes susceptíveis a doença periodontal, o biofilme patológica surge como um resultado de inflamação. Variações na resposta inflamatória são os principais determinantes na doença periodontal susceptibility.8 A implicação é que o controle da inflamação, além de remoção do biofilme é essencial para maximizar outcomes.Transition tratamento de doenças infecciosas para doença inflamatória foi redefinido pela Academia Americana de Periodontologia (AAP) em 2008. Hoje, a AAP refere-se a periodontite como uma doença inflamatória, com grande alcance efeitos destrutivos sobre a saúde sistêmica. & Ldquo; Por muito tempo pensou-se que a bactéria foi o fator que ligava a doença periodontal a outras doenças no corpo; No entanto, pesquisas mais recentes mostram que a inflamação pode ser responsável pela associação. Portanto, o tratamento da inflamação (e consequente aumento da enzimas derivados do hospedeiro, tecido-destrutivo, por exemplo, colagenase além de outras MMPs [metaloproteinases da matriz]) não só pode ajudar a controlar doenças periodontais, mas também pode ajudar com a gestão de outras condições inflamatórias crônicas. & rdquo; 9
destruição tecidual mediada por InflammationOne dos temas mais estudados da investigação médica, atualmente, é a destruição causada pela via inflamatória, quando uma infecção transitória se torna crônica. Enquanto uma resposta inflamatória aguda protege o hospedeiro contra insultos patógeno transitórios, persistência crónica da resposta inflamatória pode literalmente transformar o corpo contra itself.10Genetics, nutrição, exposições ambientais, exercícios e terapias de droga pode afetar um paciente & rsquo; s resposta inflamatória. Diferenças na intensidade da resposta inflamatória explicar por que alguns pacientes têm um risco elevado de desenvolver doença periodontal
O papel da inflamação crônica e sua associação com a de hoje & rsquo;. S doenças mais prevalentes como as doenças cardiovasculares, Alzheimer & rsquo; s , cânceres, diabetes e doenças auto-imunes é bem documented.11 doença arterial coronariana (DAC) continua a ser a principal causa de morte no mundo. Apesar de os factores de risco tradicionais parcialmente responsáveis pelo desenvolvimento de DAC, inflamação crónica tem sido postulada para desempenhar um papel no desenvolvimento e na propagação da doença. Uma revisão sistemática foi realizada por Roifman et al e publicado no Canadian Journal of Cardiology.12 O objetivo desta revisão sistemática foi determinar se pacientes com doenças inflamatórias crônicas têm maiores taxas de doença cardiovascular. Os resultados indicaram que os pacientes com doenças inflamatórias crónicas estão em risco elevado para o desenvolvimento de DAC. A inflamação crônica é agora aceite como desempenhando um papel potencialmente importante na promoção da aterosclerose, a principal causa de CAD.13 A este respeito, periodontite crônica é uma doença inflamatória crónica muito comum que está sendo cada vez mais reconhecido como tendo uma associação com, e uma potencial de relação causal com, doença arterial coronariana (DAC) .14,15
um conjunto de provas apoia a conclusão de que a inflamação crônica pode predispor um indivíduo a certos tipos de cânceres, como o demonstra a associação entre inflamatória crónica doenças intestinais e o aumento do risco de carcinoma do cólon. Quanto mais tempo a inflamação persistir, maior o risco de carcinogenesis.16 associado Os estados inflamatórios crônicos associados à infecção e irritação pode levar a ambientes que as lesões genômicas de acolhimento e tumor initiation.17 As ligações entre inflamação crônica e numerosas doenças sistêmicas ressaltam a importância de endereçamento ambos os componentes inflamatórios e bacterianas de doença periodontal.
o tratamento da doença periodontal como uma doença inflamatória DiseaseThe características fundamentais de todas as doenças inflamatórias são a regulação positiva de citocinas, prostaglandinas, as MMPs (ou seja, derivada do hospedeiro, tecido- metaloproteinases da matriz) destrutivas, espécies reactivas de oxigénio, etc. a única diferença aparente entre uma resposta inflamatória nestas doenças, tais como artrite reumatóide, aterosclerose, Crohn & rsquo; s e a doença periodontal é a localização anatómica
a doença periodontal é uma. doença inflamatória crónica, resultando em última análise na perda de osso alveolar. A libertação de excesso de MMP-8 ou colagenase (bem como outras MMPs menos proeminentes, por exemplo, MMP-13, MMP-12, além de outras proteinases) é um evento chave na patogénese da doença periodontal. O colagénio constitui 60 por cento dos tecidos gengivais e do ligamento periodontal. Além disso, 90 por cento da matriz orgânica (parte viva) do osso é colagénio; cristais de fosfato de cálcio são encaixados dentro desta matriz de colagénio para proporcionar a parte mineral (calcificada) deste tecido. A destruição do colágeno em todos os tecidos periodontais é largamente mediada pelo MMPlevels elevados atacando a viver orgânica matrix.A evento importante na ligação entre a periodontite local e condições médicas /sistémicas relevantes é a liberação, a partir dos tecidos periodontais inflamados, de mediadores inflamatórios em a corrente sanguínea que subsequentemente viajar para o fígado. A seguinte série de eventos ilustra como a inflamação crónica desempenha um papel etiológico forte na exacerbação de um acidente vascular cerebral ou um enfarte do miocárdio. Uma vez que os mediadores inflamatórios estão presentes no sangue (por exemplo, derivados de gengiva inflamada), o fígado é estimulado para produzir proteínas de fase aguda, que são marcadores de diagnóstico e mediadores de doenças inflamatórias, uma ser a proteína C-reactiva (CRP) (fig. 1). Para adicionar insulto à injúria, LDL (lipoproteína de baixa densidade) colesterol, quando oxidados pela resposta inflamatória, em seguida, forma uma reação química com a PCR. O resultado final é um complexo de LDL oxidada combinada com a PCR, que é retomado por macrófagos no ateroma. Estes macrófagos diferenciar-se em células de espuma que é característico desta chapa de lípidos carregados nas artérias. Eles são uma indicação de acúmulo de placa na aterosclerose, que é comumente associado com aumento do risco de ataque cardíaco e acidente vascular cerebral. As células de espuma, por sua vez, libertar MMP & rsquo; s, tal como a MMP-8, também conhecida como colagenase. Colagenase & rsquo; s principal função é a de colágeno avaria. O colágeno rica tampa protetora, que encapsula a placa aterosclerótica, está agora em grande perigo. A tampa de proteção destruída por resultados de colagenase em ruptura, trombose, seguido de acidente vascular cerebral ou um enfarte do miocárdio (ataque cardíaco).
Figura 1. Crônica processo inflamatório. (Reconhecimento Dr. LM Golub).
A Call to ActionWe já não pode dar ao luxo de ignorar o impacto da doença inflamatória crônica mais comum conhecida pela humanidade, periodontite. A consequência de inflamação periodontal em curso implacável faz a cura impossível e doença sistêmica mais provável.
O corpo humano está continuamente destruindo o colágeno antigo seguido por um processo de renovação do volume de negócios normal. Na doença inflamatória crónica, colagenases, particularmente MMP-8, tornar-se excessiva. O processo de reparação é interrompida. Até a resposta inflamatória é resolvido, estamos em um impasse em nosso progresso do tratamento, resultando na destruição e resultados imprevisíveis.
E se pudéssemos agora abrandar a degradação do colágeno ou de alguma forma inibir a produção de colagenase a uma ? nível aceitável em pesquisa realizada em Stony Brook University (Nova York) em mecanismos de colágeno-destruição e doença periodontal, Golub e seus colegas fizeram uma descoberta inesperada; a saber, que as tetraciclinas, uma classe de drogas que tinham sido reconhecidos apenas como antibióticos, foram inesperadamente verificado para bloquear colagenase em mammals.4 Esta descoberta excitante levou a pesquisas adicionais para desenvolver uma formulação de doxiciclina que possam inibir a colagenase (por exemplo, MMP-8 ) e outras MMPs em um nível de sangue tão baixo que não iria funcionar como um antibiótico (Fig. 2). O nível de sub-antimicrobiana que elimina os efeitos secundários típicos de antibióticos (Tabela 1). A droga hoje é conhecido como, e prescrita sob o nome comercial de Periostat & reg; (Fig. 3). Até à data, mais de 10 milhões de prescrições foram escritos em os EUA sozinho e é a droga mais amplamente prescritos para o tratamento da doença periodontal no mundo.
Figura 2.-Sub antimicrobiana Dose doxiciclina
A FIGURA 3. Periostat & reg;
TABELA 1. Incidência de ReactionsINCIDENCE adversa (%) de reações adversas no PERIOSTAT clinicals ENSAIOS of the American Dental Association (ADA) do Conselho sobre Assuntos científicos publicaram a seguinte declaração; & Ldquo; Periostat & reg; foi mostrado para ajudar a parar a progressão da periodontite quando usado como dirigido como um adjunto à raspagem e alisamento radicular, em um programa de conscienciosamente aplicado de higiene bucal e cuidados profissionais regulares & rdquo;
[Nota:. cientificamente, Periostat & reg ; é descrito como SDD ou sub-antimicrobiana dose doxiciclina.]
A ciência do resultado das seguintes estudos clínicos duplo-cegos em pacientes com periodontite e publicado em revistas é extenso e convincente comparando SRP + SDD contra SRP + placebo;
& bull; & ENSP; significativamente mais eficaz que SRP + placebo sem antibiótico side-effects.18-21 & bull; & ENSP, 75 por cento menos dentes perdidos do que os pacientes tratados com SRP + placebo.22
& bull; & ENSP; 80-90 por cento de redução de & ldquo; active & rdquo; bolsos; 22-28 & ldquo; activas & rdquo; bolsos são definidos como aqueles que se aprofundar com o tempo
& bull;. & ENSP; n & ldquo; rebote & rdquo; effect.18, 29
& touro; & ENSP; redução de 50-60% de mediadores biológicos de decomposição do tecido e reabsorção óssea (isto é, MMP-8 /colagenase, MMP-9, IL-1 e beta;). 18, 30
& bull; & ENSP, em rápida progressão periodontite, adjuvante SDD (versus placebo adjuvante) produziu uma redução de 73 por cento em & ldquo; active & rdquo; bolsos; combinada com duas a três vezes maior ganho significativo de fixação (por exemplo 2,2 milímetros x 0,8 milímetros.); e redução significativa da BOP.19, 25Who se beneficiariam de SDD? Apesar do componente inflamatório agora bem estabelecido de doença periodontal, os meios tradicionais de identificação de doença ativa ainda muitas vezes dependem exclusivamente mediante a medição das profundidades de bolso ou perda de inserção clínica (apesar de fixação medições indicam a doença passado e não a doença ativa necessariamente atual). Claramente, o foco deve ser em biomarcadores inflamatórios, além de sondagem de dados.
No ambiente clínico, os profissionais podem usar a avaliação de risco para determinar quais pacientes podem se beneficiar de SDD. Com o grande envelhecimento baby-boomer coorte, a nossa população cliente higiene dental está experimentando um rápido aumento na diabetes, doenças cardiovasculares e outras doenças prevalentes todos com um denominador comum, a via inflamatória. O sucesso de uma dose baixa ou dose doxiciclina subantimicrobial (SDD), como a droga inibidor de colagenase primeira vez administrada sistemicamente aprovado pelo FDA dos EUA e pela Health Canada para a doença periodontal, também fez um impacto retumbante sobre outras doenças inflamatórias mediadas. Como esperado este ganhou atenção significativa do community.DiabetesConsider médica do paciente diabético; mais do que um em cada quatro canadianos vive com diabetes ou pré-diabetes. Isto irá aumentar para mais de um em cada três por 2.020,31 periodontite crônica é mais prevalente e mais grave no paciente diabético. A seis meses, multicêntrico, ensaio clínico randomizado foi realizado medir o efeito que o debridamento periodontal não-cirúrgico teve sobre os participantes que tinham diabetes tipo 2. Todos estavam tomando doses estáveis de medicamentos, os níveis de HbA1c entre 7 e 9 por cento (ou seja, a hiperglicemia mal controlada) e periodontite crónica não tratada. O estudo concluiu que não cirúrgico terapia periodontal por si só não melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 e moderada a periodontitis.32 crônica avançada
No entanto, drasticamente diferentes resultados foram observados em uma de três meses separados, placebo randomizado ensaio clínico piloto controlado que incluiu 45 pacientes com diabetes tipo 2 de longa duração e periodontite crónica não tratada. Estes sujeitos receberam terapia periodontal não cirúrgico convencional combinado com (a) um regime de três meses de sub-antimicrobiana da dose doxiciclina (DDS), ou (b) um regime de duas semanas de terapia com antibióticos, ou (c) o placebo. Note-se que todos os indivíduos estavam tomando doses estáveis de medicações e /ou insulina hipoglicemiantes orais. A resposta ao tratamento foi avaliada através da medição da hemoglobina A1c (HbA1c), glucose no plasma, medidas e doenças periodontais clínicos. Em um mês ea três meses de follow-up, medidas clínicas da periodontite foram diminuiu em todos os grupos. Aos três meses, a média dos níveis de HbA1c no grupo SDD foram reduzidas de 7,2 a 6,3 unidades (note que este valor é o reflexo do bom controle glicêmico em pacientes diabéticos). Em contraste, não houve melhoria significativa na HbA1c quando desbridamento foi suplementado com antibiótico sistémico ou placebo. Os resultados sugerem que o tratamento abrangente da periodontite (via desbridamento e modulação da resposta do hospedeiro pode diminuir HbA1c em doentes com diabetes tipo 2 que tomam hipoglicemiantes normalmente prescrito agentes.33
efeito Cardiovascular DiseaseThe de subantimicrobial de dose doxiciclina (SDD) tem sido amplamente estudada pelo seu potencial para reduzir biomarcadores séricos de inflamação sistémica. a PCR (proteína C-reactiva, uma proteína de fase aguda produzida pelo fígado e um biomarcador importante na circulação de inflamação sistémica), juntamente com vários outros marcadores biológicos são amplamente fatores de risco estudados para doença arterial coronariana (DAC), e esses pacientes apresentam elevação da PCR em suas amostras de sangue que indicam pacientes com risco elevado para futuros eventos cardíacos, como ataque cardíaco. Um dos grupos que estão particularmente em risco de CAD são pós-menopausa women.34,35 Em um estudo randomizado, ensaio clínico 128 mulheres na pós-menopausa com dupla ocultação controlados com placebo elegíveis com periodontite crônica foram atribuídos a um regime de duas doses diárias de subantimicrobial de dose doxiciclina (SDD) ou comprimidos placebo durante dois anos como um adjuvante da terapia de manutenção periodontal. Após o regime de dois anos, SDD reduziu significativamente os marcadores inflamatórios séricos (CRP e MMP & rsquo; s) e entre as mulheres mais de cinco anos pós-menopausa, aumentou o HDL (lipoproteína de alta densidade) & ldquo; bom & rdquo; colesterol, que está correlacionada com um risco reduzido de atherosclerosis.36
Como discutido anteriormente, a inflamação crónica, por meio de que os macrófagos segregam MMPs excessivos, eventualmente, degradar o colagénio rico, tampa de protecção fibroso, que desestabiliza as placas ateroscleróticas que levam a ruptura da placa, trombose e ataque cardíaco (MI). Supõe-se que, se a actividade das MMP pode ser inibida ou suprimida, pode haver menos risco de ruptura da tampa de protecção. Um duplo-cego, estudo piloto randomizado, controlado por placebo, de 6 meses de SDD ou tratamento placebo para reduzir a inflamação e prevenir eventos de ruptura foi realizado. Um total de 50 pacientes todos diagnosticados com CAD grave (ou seja, síndromes coronárias agudas ou ACS) foram inscritos; 24 escolhidos aleatoriamente para placebo e 26 de SDD (30 pacientes completaram o estudo de seis meses; 17 SDD e 13 placebo). Nos doentes tratados com DDS, proteína C-reactiva (CRP) na circulação foi reduzida em 46 por cento, enquanto que a PCR não foi significativamente reduzida nos pacientes que receberam placebo. A interleucina (IL) -6 estava diminuída em pacientes tratados com DDS, mas não diminuiu significativamente nos pacientes tratados com placebo. MMP-9 (também conhecida como colagenase de tipo IV), também foi reduzida a 50 por cento em terapia SDD, ao passo que não foi alterada por tratamento com placebo. [Deve-se reconhecer que estas reduções nos biomarcadores de CAD no paciente & rsquo; s amostras de sangue são reconhecidos como indicadores de redução do risco de eventos cardíacos, incluindo redução do risco de ataque cardíaco]. O estudo concluiu que SDD parece exercer efeitos potencialmente benéficos sobre a inflamação que poderia promover a estabilidade da placa prevenir a ruptura de placas events.37
Osteopenia /OsteoporosisThe condição médica de osteoporose, uma doença caracterizada por baixa massa óssea e deterioração do tecido ósseo , leva a um aumento da fragilidade óssea e risco de fractura e, em muitos casos, morte. Vinte e oito por cento das mulheres e 37 por cento dos homens que sofrem uma fratura de quadril morrerão dentro do seguinte year.38 Um estudo preliminar por Payne et al tinha demonstrado anteriormente que subantimicrobial de dose doxiciclina (SDD) tratamento de mulheres pós-menopáusicas com periodontite e ou osteoporose ou osteopenia (este último, reflete a perda de massa óssea de menor gravidade do que a osteoporose) reduziu a progressão da doença periodontal incluindo a diminuição da perda óssea alveolar, e biomarcadores de destruição de colágeno e reabsorção óssea localmente em bolsas periodontais, em um duplo-cego placebo controladas pelo clínico trial.39
um estudo anterior de Golub et ai (1999), utilizando um modelo de rato de osteoporose pós-menopausa, demonstraram claramente que a administração oral de um doxiciclina não antimicrobianas não só reduziu a gravidade de perda óssea sistêmica no tecido esquelético (fêmur), mas também reduziu a perda óssea local no periodonto, que foi associado com colagenase reduzida em gengival adjacente tissues.40
Posteriormente um dos principais Institutos Nacionais de Saúde (NIH) -funded -Estudo selecionados 600 mulheres das quais foram selecionadas 128. Os participantes tinham de ser pós-menopausa, têm osteopenia, evidência radiográfica de perda óssea alveolar e não estar a tomar bifosfonatos ou outros medicamentos que teriam impacto osteoporose. Os 128 mulheres pós-menopáusicas com periodontite crônica e osteopenia receberam aleatoriamente SDD ou placebo comprimidos por dia durante dois anos adjuvante à terapia de manutenção periodontal a cada três a quatro meses. O sangue foi coletado no início e aos compromissos de um e dois anos, e os soros foram analisados quanto à reabsorção óssea e formação óssea /biomarcadores volume de negócios. Em conclusão, o regime de dois anos de terapia SDD reduzida, não só os marcadores clínicos, radiológicos e bioquímicos de doença periodontal em mulheres na pós-menopausa, mas também reduz o risco de conversão da perda óssea sistémica leve (osteopenia) em uma forma grave de doença óssea (osteoporose) .41
artrite reumatóide (AR) A ligação entre artrite reumatóide e periodontite está bem estabelecida. Embora historicamente esta ligação foi atribuída a RA induzida destreza manual diminuída (e seu efeito de remoção diária de biofilme), agora entendemos que a ligação existe através de transportes vascular para a circulação. Os mediadores inflamatórios (citoquinas, prostaglandina, as MMPs) apresentam-se com o fluxo de inflamação oral para o sangue bidireccionalmente a partir da gengiva para a circulação, resultando em inflamação sistémica. O perfil de marcadores inflamatórios elevados é semelhante para ambas as doenças periodontais e artrite reumatóide.
A este respeito, um estudo clínico foi conduzido para comparar a eficácia de doxiciclina mais metotrexato (MTX) versus MTX sozinho no tratamento de seropositivos início artrite reumatóide (RA), e para tentar diferenciar os efeitos antibacterianos e anti-metaloproteinase (SDD) de doxiciclina. Sessenta e seis pacientes com AR soropositiva de & lt; um ano & rsquo; duração s que não tinham sido previamente tratados com medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença foram randomizados para receber 100 mg de doxiciclina duas vezes por dia com MTX (alta, o grupo de antibiótico doxiciclina-dose) , 20 mg (, NON-antibiótico de dose baixa, ou seja, SDD) doxiciclina duas vezes por dia com MTX (SDD), ou placebo com MTX (grupo placebo), em um estudo duplo-cego de dois anos. O estudo concluiu que, em pacientes com AR precoce seropositivos, a terapia inicial com MTX mais doxiciclina foi superior ao tratamento com MTX mais placebo. As respostas terapêuticas para baixo da dose e doses elevadas de doxiciclina estavam essencialmente a mesma, excepto que o grupo de doxiciclina de dose elevada exibiu maiores efeitos secundários, enquanto SDD foi similar ao grupo de placebo. Este estudo demonstrou que os efeitos SDD na resposta do hospedeiro foram responsáveis pelos efeitos benéficos sobre a RA em vez de o efeito antibacteriano da alta dose doxycycline.42
A orientação prática clínica baseada em evidências recentemente publicado sobre o tratamento não cirúrgico da periodontite crônica, por meio de raspagem e alisamento radicular com ou sem adjuvantes em JADA, julho de 2015,43 identificada & lsquo; SRP com sistêmica da dose subantimicrobial doxiciclina & rsquo; como a única terapia adjuvante local ou sistêmica à SRP que o conselho foi & lsquo; a favor de & rsquo ;. O leitor é encorajado a ler o resumo das recomendações clínicas descritas na Tabela 4 das diretrizes para a prática recentemente publicados. Uma ampla revisão da literatura relevante concluiu que de todas as terapias farmacológicas disponíveis, apenas a SDD teve um apoio adequado e significado clínico para justificar seu uso e fundamentar uma recomendação
ConclusionClearly, hoje & rsquo;. Gerenciamento s do paciente periodontal deve ser de cerca de mais do que apenas a redução bolso. Parece especialmente prudente ter um protocolo em vigor para identificar aqueles pacientes nos quais a inflamação periodontal pode ter efeitos adversos significativos na saúde sistêmica. Enquanto a redução da bolsa periodontal continua a fazer parte da gestão periodontal, hoje & rsquo; s dentista deve ser voltada principalmente para ajudar os pacientes a alcançar e manter uma dentição funcionamento que é relativamente inflamação-free.OH
Timothy Donley, Private Practice Periodontia & rsquo ;, Professor Adjunto, Universidade western Kentucky, Bowling Green, KY,
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Lorne M . Golub, SUNY Distinguished Professor, Departamento de Biologia Oral e Patologia, Stony Brook Faculdade de Medicina Dentária, SUNY
Ying Gu, Professor Associado,
Departamento de general Dentistry,
Stony Brook Faculdade de Medicina Dentária.
Maria Emanuel Ryan, professor e presidente,
Departamento de Biologia Oral e Patologia, Stony Brook Faculdade de Medicina Dentária.
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