Avanços na pesquisa biomédica básica têm bastante reforçada a nossa compreensão da etiologia e patogénese de muitas doenças. Do ponto de vista clínico, esses avanços são verdadeiramente significativo somente se eles podem ser traduzidos em novas tecnologias ou métodos que irão melhorar a prática clínica.
Na ocasião, uma descoberta é feita que nos leve a reavaliar nossa abordagem de terapia e resulta em um novo paradigma de gestão da doença. As doenças periodontais fornecem um exemplo de um tal exemplo. Neste caso, o paradigma terapêutico estabelecido foi modificado de modo a incluir não apenas os métodos destinados a controlar as bactérias, mas também etiológicos quimioterapêutico modulação da resposta do hospedeiro para estas bactérias e os seus produtos. Este trabalho irá analisar a mudança de paradigma da terapia periodontal eo papel da doxiciclina dose de subantimicrobial (Periostat, Ciência Oral, Longueuil, Quebec, CA) como um modulador da resposta do hospedeiro.
O papel essencial das bactérias como etiológico agentes para as doenças periodontais tem sido bem established.1 Como métodos microbiológicos evoluíram para ser capaz de detectar uma gama mais vasta de organismos, tem sido possível identificar espécies bacterianas, e complexos de espécies bacterianas, associados com doenças periodontais de diferentes gravidades. 2 Como resultado, o sucesso do tratamento das doenças periodontais, tradicionalmente, tem sido baseado em métodos dirigidos para o controlo da flora bacteriana etiológicos, principalmente desbridamento de bolsas periodontais via raspagem e alisamento radicular, no paciente realizados procedimentos de controle de placa diárias, e, quando indicado , procedimentos cirúrgicos periodontais. Para alguns pacientes, os antibióticos também têm sido utilizados em terapia, quer sistemicamente ou por administração local específico para locais afectados. Um dos antibióticos mais frequentemente utilizado tem sido tetracycline.3
Enquanto os métodos mecânicos permanecer o esteio da terapia periodontal, o reconhecimento de que a maior parte da destruição dos tecidos periodontais resulta da resposta inflamatória do paciente para as bactéria etiológica sugere que o tratamento poderia ser melhorada se houvesse um meio de interferir com a resposta do hospedeiro, bem como, ou seja, através da modulação da resposta do hospedeiro; por exemplo, por inibição das enzimas responsáveis pela gengival, tecido periodontal, e a degradação da matriz óssea.
Desta forma, não só as bactérias etiológicos ser dirigida, mas os processos responsáveis pela destruição do tecido seria interferido, assim oferecendo uma abordagem em duas vertentes à terapia. Um papel para a modulação de acolhimento na gestão das doenças periodontais tornou-se bem recognized4,5 e estudos têm sido, e estão a ser realizados para determinar os agentes mais eficazes e regimes de dosagem.
A área da modulação anfitrião foi avançou significativamente pelo trabalho de Golub e colegas de trabalho. Durante uma experiência utilizando ratos diabéticos, em que existe um excesso da actividade de colagenase, que observada uma melhoria na gengiva de um grupo de ratos livres de germes tratados com um tetracycline.6,7 Uma vez que os ratos estavam livres de germes e a inflamação gengival , por conseguinte, não poderia ter tido uma etiologia bacteriana, os investigadores concluíram que a melhoria estava muito provavelmente devido à inibição da colagenase tetraciclina enzima derivada do hospedeiro. A colagenase é uma das metaloproteinases de matriz (MMPs) que medeiam a degradação de tecido conjuntivo e desempenha um papel importante na patogénese de doenças periodontais como a destruição do colagénio pode conduzir à perda da inserção de tecido conjuntivo e de suporte do osso alveolar.
a observação de que a administração de tetraciclina resultou em uma condição gengival melhorada de animais livres de germes e para a realização de seu significado exemplificam a máxima de Louis Pasteur "a sorte favorece a mente preparada." em vez de ignorar este achado como um artefato de uma experiência com defeito, Golub e co -trabalhadores compreendido a sua importância e, finalmente, conseguiu traduzir esta descoberta laboratório para o agente de modulação de acolhimento quimioterápico comercializado, Periostat
a chave estava reconhecendo que as tetraciclinas têm duas atividades clínicas principais:. inibição antimicrobiana e MMP. Isto poderia potencialmente ter apresentado um problema para o uso de tetraciclinas como moduladores do hospedeiro, uma vez que é geralmente desejável minimizar a utilização de antibióticos, a fim de diminuir a possibilidade de indução de resistência bacteriana.
No entanto, a conclusão de que as tetraciclinas inibem MMP actividade em níveis consideravelmente mais baixos do que aqueles requeridos para a actividade antimicrobiana levou ao desenvolvimento de baixo (subantimicrobial) dose doxiciclina como adjuvante da terapia periodontal tradicional. Na verdade, a actividade não antibiótico de tetraciclinas resultou na sua investigação para o tratamento de um número de doenças incluindo rosácea, metástase do cancro, e bolhoso dermatoses.8
Tem sido também descoberto que o agente antimicrobiano e anti- actividades de MMP estão localizados em duas secções diferentes da molécula de tetraciclina. Isto levou à criação de tetraciclinas quimicamente modificados que retêm a actividade anti-MMP, mas não são mais antimicrobial.3 (Deve notar-se que as contribuições por Golub significativas foram reconhecidos por seu destinatário ser seleccionado de medalha de ouro da American Dental Association, bem como o Prêmio Ross Norton de Excelência em Pesquisa Clínica.)
estudos de eficácia clínica
a versão comercial de doxiciclina dose de subantimicrobial (SDD), Periostat (20 mg, cápsulas de hiclato de doxiciclina), foi aprovado para comercialização por os EUA Food and Drug Administration, em 19989 e recebeu aviso de Compliance da Health Canada em 2003.10 Este é um produto de prescrição indicado para uso como adjunto à raspagem e alisamento radicular para promover ganho de nível de inserção e reduzir a profundidade da bolsa em pacientes com adulto periodontite crónica.
a eficácia de SDD como um adjuvante para o tratamento mecânico de periodontite tem sido demonstrada num certo número de ensaios clínicos em humanos e, como será discutido a seguir, os ensaios mais recentes têm sido conduzidos para determinar se os resultados clínicos pode ser melhorada ainda mais se SDD é usado em combinação com outros agentes quimioterápicos, como anti-inflamatórios e antibióticos específicos do site.
O estudo pivot levando a aprovação da FDA foi um ensaio clínico de 9 meses conduzida a cinco universidade sites.11 Este era um grupo double-blind, paralelo concebido estudo que avaliou uma população sujeita a intenção de tratar de 183 adultos periodontite pacientes, com idades entre 30-72. Os indivíduos receberam um escalonamento inicial e alisamento radicular (RAR) de dois quadrantes selecionados e depois foram randomizados para um grupo Periostat ou um grupo placebo. Eles foram instruídos a tomar as respectivas cápsulas duas vezes ao dia durante o período do estudo nove meses, uma de manhã e outra à noite, uma hora antes das refeições.
Um estudo realizado para explorar vários regimes de dosagem indicou que contínua foi necessária terapia de droga ao longo de um período de pelo menos vários meses para manter os níveis de colagenase em ou perto dos níveis normais e manter ou melhorar a fixação levels.12 Estudo quadrantes foram seleccionados com base na gravidade da doença, isto é, cada quadrante foi obrigado a ter em dois locais menos em diferentes dentes com um nível de inserção clínica (CAL) e profundidade de bolsa (PD) entre cinco e nove milímetros e que sangrou à sondagem. A gravidade da doença foi definida pela profundidade da bolsa de base, assim, sítios com PS 0-3mm foram considerados normais, sítios com PS 4-6 mm foram considerados como tendo doença leve-moderada e sítios com PS = 7 milímetros foram considerados como tendo doença grave.
ao criar estas categorias de doença, foi possível avaliar a eficácia do SDD adjuvante em sites de doentes que tiveram a possibilidade de melhoria sem diluição por dados de sites inicialmente saudáveis, bem como para avaliar a eficácia com base em severidade da doença. medidas clínicas foram feitas por treinados, examinadores calibrados no início do estudo e, em três, seis e nove meses. Amostras de placa também foram tomadas a partir de um subconjunto de temas para avaliação microbiológica; Estes resultados serão considerados depois inthe papel.
No que diz respeito a mudanças na CAL e PD, ambos os grupos apresentaram melhora em relação à linha de base em cada uma das três avaliações pós-basais. Dado que SRP é a terapia inicial padrão para a periodontite, este resultado não foi inesperado. De facto, a eficácia histórico de SRP fornece um obstáculo considerável para um agente quimioterapêutico adjuvante para superar a fim de demonstrar a eficácia significativa. No entanto, em cada um dos períodos de tempo, significa CAL aumentos e diminuições PD foi significativamente maior para o grupo SDD em ambos os locais leves moderadamente grave e severa, com a magnitude da melhoria maior nos locais que foram inicialmente mais grave.
em nove meses, as melhorias médias CAL para o grupo SDD e placebo para sites com PDs de base 4-6 mm foram 1,03 milímetros e 0,86 milímetros, respectivamente, com melhorias correspondentes para sites com PDs linha de base = 7 milímetros de 1,55 milímetros e 1,17 milímetros. As melhorias para o grupo de SDD foram estatisticamente significativamente maior do que aqueles para o grupo de placebo (p & lt; 0,05). Da mesma forma, PD diminui para sites com PDs de base 4-6 mm foram de 0,95 e 0,69 para o grupo SDD e placebo, respectivamente, com decréscimos correspondentes para sites com PDs linha de base = 7 milímetros de 1,68 milímetros e 1,20; estas diferenças entre os grupos também foram estatisticamente significantes (p & lt; 0,01).
Os resultados CAL e PD com base em uma comparação do grupo significa presente apenas um aspecto da eficácia, no entanto. Outro parâmetro importante foi a extensão em que os locais de cada grupo piorou durante o curso do estudo, como evidenciado pela percentagem por paciente de perda de CAL. Para os locais mais severamente os envolvidos no início do estudo (PD = 7mm), 0,3% dos sites do grupo SDD teve CAL perda = 2 milímetros em comparação com 3,6% dos sites do grupo placebo, uma diferença estatisticamente significativa (p & lt; 0,05) diferença de 12 vezes . Com uma perda CAL limiar = 3mm, as respectivas percentagens por paciente foram de 0,17 e 0,63.
Estes resultados são de particular interesse porque a perda de inserção de = 2 milímetros ao longo de um período de menos de um ano pode ser uma indicação de progressão rápida da doença e é, por conseguinte, de significado clínico. Embora os reais porcentagens em cada grupo por paciente eram pequenos, esta é uma indicação do fato de que uma população de indivíduos com periodontite crônicas do adulto, terá apenas uma pequena porcentagem de sites ativos em determinado momento com o qual a progressão podem ser estudadas.
no entanto, estes resultados sugerem que SDD em combinação com SRP podem ter eficácia significativa na inibição da progressão de sítios com periodontite grave.
uma preocupação frequentes com a utilização de um agente quimioterapêutico é se haverá quaisquer alterações desfavoráveis, ou doença rebote, uma vez que a administração do agente é descontinuada. Assim, 146 indivíduos que completaram o estudo pivot participaram de um estudo de acompanhamento em que o variáveis de resultados PD e CAL foram medidos após três meses de interrupção do SDD ou placebo.13 Verificou-se que as melhorias na PD e CAL visto no final do período de tratamento de 9 meses foi mantida ao longo do período de 3 meses sem o tratamento com nenhum efeito rebound visto.
os resultados do estudo piloto foram confirmados num segundo ensaio clínico multicêntrico utilizando o mesmo protocolo do estudo em 209 indivíduos que participated.14 neste estudo, bem como, a magnitude da melhoria vistos aos 9 meses foi relacionada com a linha de base PD. Para sites com o PDS base 4-6 mm, ganhos CAL para os grupos SDD e placebo foram 1,27 milímetros e 0,94 milímetros, respectivamente, com reduções DP de 1,29 milímetros e 0,96 milímetros correspondente. As diferenças entre os grupos foram estatisticamente significativas (p & lt; 0,001). Para sites com o PDS base = 7mm, ganhos CAL para os grupos SDD e placebo foram 2,09 milímetros e 1,60 milímetros, respectivamente, com reduções de bolso correspondentes de 2,31 milímetros e 1,77 milímetros. Estas diferenças entre os grupos também foram estatisticamente significantes (p & lt; 0,05).
Usando limiares indicativos de melhora clínica, para sites com base PD = 4mm, 42,3% dos sites do grupo SDD mostrou uma CAL ganho = 2 milímetros em comparação com 32,0% dos sítios no grupo de placebo (p & lt; 0,01), e 15,4% dos sítios em comparação com 10,6% apresentaram um ganho de CAL = 3mm (p & lt; 0,05). Para locais com base PD = 6 mm, as percentagens do grupo de SDD e de placebo para o ganho de CAL = 2 milímetros foram 58,3 e 44,0 (p & lt; 0,05) e para o ganho de CAL = três milímetros foram 33,2 e 20,0 (p & lt; 0,01). Os resultados deste estudo confirmam os achados previamente relatados indicando que SDD pode melhorar significativamente a eficácia do SRP quando utilizada em conjunto ao longo de um período de 9 meses.
Dado o mecanismo de ação do SDD, se a hipótese de que este agente iria demonstrar eficácia significativa em pacientes com uma forma de periodontite que resultam de uma exagerada resposta do hospedeiro. Para testar esta hipótese, foi realizado um estudo para avaliar os benefícios adjuvante de SDD na gestão não-cirúrgico de pacientes com a forma grave e generalizada de periodontitis.15 crônicas
Vinte homens e mulheres sujeitos, com idades entre 45 = anos, com pelo menos 20 dentes com maior do que 30% dos sites com = 5 milímetros CAL concluído este duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos, de 9 meses. Uma elevada percentagem de indivíduos eram fumantes atuais (cinco no grupo placebo e quatro no grupo SDD) com outros três no grupo placebo e duas no grupo SDD ter um passado histórico de tabagismo. Na medida em que foi demonstrado o tabagismo ser um fator de risco significativo para periodontite, 15,16 o impacto negativo do tabagismo sobre a saúde periodontal pode ter contribuído para a gravidade da doença nesses indivíduos.
Os indivíduos foram distribuídos, quer um SDD (comprimidos de 20 mg doxiciclina hiclato) ou um grupo placebo (10 por grupo) e instruídos a tomar um de seus tablets atribuídos duas vezes por dia a partir de uma semana do estudo e continuando durante seis meses. O exame inicial incluiu PD boca cheia e as medições CAL. No início do estudo, os pacientes receberam quatro semanais sessões de 1 hora de supra-boca cheia e desbridamento sub-gengival e instrução de higiene oral, entregue por um odontologista
Os indivíduos foram recolhidos quatro vezes: At. 1, 3, e 5,25 meses após a conclusão do tratamento inicial, e em seguida, três meses após a cessação do SDD ou placebo. Em cada visita recall, medidas clínicas foram repetidas, supra e sub-gengival placa e cálculo foram removidos, e os procedimentos de higiene bucal foram reforçadas.
Como nos estudos discutidos anteriormente, os sites 3.427 avaliadas nos 20 indivíduos foram divididos em três grupos com base em PD linha de base e CAL: 0-3mm (44,2% dos sites), 4-6 mm (41,2%); e = 7 milímetros (14,6%). Neste estudo, o maior efeito de SDD adjuvante foi visto com relação à redução de PD, especialmente nos locais mais profundos.
Em nove meses, o grupo SDD tinha um 3,02 milímetros médio redução clinicamente significativa da linha de base em locais com linha de base PD = 7 milímetros em comparação com uma redução de 1,42 milímetros no grupo do placebo. Esta diferença foi estatisticamente significativa entre grupos (P & lt; 0,05). Para locais com profundidades de bolso de base 4-6 mm, o SDD e de grupo placebo meio de nove meses foram de 1,20 milímetros e 0,97 milímetros, respectivamente, e não foram estatisticamente significativamente diferentes.
Não foram estatisticamente significativas diferenças em mudanças CAL de linha de base entre os dois grupos. De particular interesse, no entanto, era a percentagem de sítios de linha de base com DP = 7 milímetros que foram reduzidos em = 4 milímetros ao longo do estudo. Por nove meses, isto inclui 38% de bolsos do grupo de SDD e menos de 10% de bolsas no grupo do placebo. Com um limiar de = 3mm, as respectivas percentagens foram de 55 e 24. Quando PD aumenta de linha de base foram consideradas usando um limiar de = 4mm, 0,12% dos sites do grupo SDD e 0,68% no grupo placebo piorou ao longo dos 9 meses de o estudo.
Finalmente, embora ambos os grupos tiveram reduções significativas da linha de base no sangramento à sondagem, as diferenças entre os grupos não foram estatisticamente significativos. Os resultados deste estudo são interessantes porque a magnitude da redução PD nos locais mais profundos é maior do que o observado nos estudos anteriores do adulto crônica periodontite assuntos, e pode ter impacto favorável sobre as futuras necessidades de tratamento em locais reduzidos a partir de 7 milímetros ou superior a 3 ou 4mm profundidade de sondagem.
deve notar-se que o protocolo de estudo incluiu compromissos de recolha periódicas, nas quais foram fornecidas supra adicional e desbridamento e higiene oral instrução sub-gengival, assim, a eficácia significativa de SDD deve ser entendido neste contexto .
O sucesso do tratamento da doença periodontal em fumantes apresenta um desafio especial porque, como mencionado acima, o tabagismo é um fator de risco para periodontite e tem efeitos deletérios sobre os tecidos periodontais. A fim de avaliar a eficácia do SDD adjuvante sobre os fumantes, uma meta-análise retrospectiva dos dados do dois de nove meses trials11,14 clínica de indivíduos com moderada a periodontite crônica grave foi performed.18
Esta análise comparando resultados em fumantes com aqueles em não-fumantes mostrou que adjuvante SDD em fumantes foi significativamente eficaz na redução de PD e aumentando CAL comparação com o placebo, embora o efeito em fumantes foi menor do que a observada em não-fumantes. A posterior de 6 meses clínico controlado de fumantes não conseguiram confirmar um efeito adjuvante significativo para SDD neste population.19 No entanto, como este estudo teve uma amostra pequena e pode não ter sido devidamente alimentado, estudos adicionais são necessários para definir mais precisamente a papel da terapia SDD na gestão de pacientes com periodontite que são fumantes.
microbiológica ASSESSMENTS
um estudo de amostras microbianas subgengivais obtidos a partir de um subconjunto de 76 indivíduos do trial11 clínico pivot inicial foi conduzido para determinar se o tratamento SDD tinha qualquer actividade antibacteriana in vivo.20 vez que o protocolo clínico necessário que apenas dois quadrantes ser dimensionado e raiz aplainada, foi possível comparar a flora na linha de base com que em cada intervalo de recolha através de nove meses em locais pesado e unscaled nos grupos de placebo e de SDD. As amostras foram examinadas por microscopia de campo escuro e por enumeração em meio selectivo e não selectivo. O desenho do estudo permitiu a separação das mudanças relacionadas ao SRP daquelas relacionadas com a administração SDD. Com uma exceção, não há diferenças entre os grupos entre SDD e placebo foram encontrados em locais de escala ou fora de escala
A única exceção espiroquetas envolvidos:. Em locais SRP, a proporção de pequenas espiroquetas nas amostras 3 e 6 meses e de grandes espiroquetas na amostra de 6 meses foram significativamente menores (P & lt; 0,05) no grupo de SDD do que no grupo com placebo; ocorre em locais não-SRP, as proporções de pequenas e grandes espiroquetas na amostra de 9 meses foram significativamente menores (P & lt; 0,05) no grupo de placebo do que SDD. Os resultados espiroquetas isolados foram pensados para resultar de alterações ecológica no bolso resultantes de resolução da inflamação, em vez de um agente antibacteriano afectar de SDD. A descoberta de qualquer diferença intergrupos num organismo (Porphyromonas gingivalis) inibida por um baixo nível de tetraciclina comparável à mostrada para inibir espiroquetas apoiou a conclusão de que SDD não exibiram actividade anti-microbiana durante o curso do estudo.
Além disso, uma série de quatro estudos que variam de nove a 27 meses foi realizada para avaliar se a administração de longo prazo de SDD afecta a sensibilidade aos antibióticos da microflora.21 periodontal a partir destes estudos, os investigadores concluíram que a longo prazo SDD não resulta em alterações na sensibilidade aos antibióticos, tanto para a doxiciclina ou a outros antibióticos comumente utilizados.
NOVOS RUMOS
Dada a actividade moduladora série de SDD, foi realizado um estudo para determinar se essa atividade pode ser melhorada SDD combinando com uma droga anti-inflamatória não-esteroidal. O estudo do efeito da combinação de SDD e uma dose baixa de flurbiprofeno em actividade de MMP gengival em pacientes com periodontite crónica demonstrou que a combinação aumenta a actividade de MMP-inibição da sozinho SDD e sugere que esta terapia de combinação tem uma vantagem potencial para utilização no tratamento de pacientes com periodontite 0,22
é interessante notar que flurbiprofeno sozinho teve nenhuma inibição de MMPs, mas que a combinação de f lurbiprof ene com DDS produzido um efeito sinérgico marcado na inibição de MMP. A eficácia adjuvante superior desta combinação de agentes comparada com a de SDD só terá de ser demonstrada num estudo clínico controlado adequadamente.
de seis meses, controlada em multi-centro estudo clínico foi conduzido para testar a eficácia da combinação de 20mg doxycline sistêmica lance hiclato com localmente entregues 10% doxiciclina hiclato gel.23 assuntos de qualificação tinha moderado a periodontite avançada. Todos os indivíduos receberam uma SRP boca cheia no início do estudo e três meses. O grupo de teste levou SDD e teve o gel a 10% entregue a todos os bolsos periodontais = 5 milímetros de profundidade no início do estudo e três meses. O grupo controle tomou placebo bid Em seis meses, a média de redução de PD para os locais inicialmente = 7 milímetros foram 2,43 milímetros e 1,75 milímetros para os grupos teste e controle, respectivamente, com ganhos de CAL de 2,17 milímetros e 1,61 milímetros correspondente. Para sites inicialmente 4-6 mm, reduções de PD para os grupos teste e controle foram 1,71 milímetros e 1,23 milímetros, respectivamente, com ganhos de CAL de 1,54 e 1,27 correspondente.
Todas as diferenças entre os grupos teste e controle foram estatisticamente significativos ( p & lt; 0,05). Curiosamente, os investigadores atribuíram o efeito do gel de doxiciclina não para actividade antimicrobiana, mas, em vez disso, a um acessório da inibição de MMP. Embora esta combinação de métodos de entrega pode ter um potencial terapêutico, uma vez que este estudo não inclui um grupo que recebeu RAR e SDD estudos sozinho adicionais são necessários para confirmar que a administração tópica do gel doxiciclina hiclato tem um efeito de incremento significativo em comparação com a administração sistémica de SDD sem gel tópico.
cONCLUSÕES
O papel da modulação de acolhimento em regimes para o tratamento de várias formas de doenças periodontais baseia-se nos resultados da investigação biomédica que ajudaram a elucidar patogênese da doença. O estudo pivot e estudos de apoio descritas neste artigo demonstram que o uso de SDD como um adjunto à raspagem e alisamento radicular pode resultar em aumentos estatisticamente significativos em nível de inserção e reduções de profundidade bolso quando testado em pacientes adultos com periodontite crônica moderada a grave e periodontite severa generalizada. Esta conclusão é apoiada pelos resultados de uma revisão sistemática formal disponível trials.24 clínica
Em geral, o efeito foi mais pronunciado em locais com bolsos mais profundos e em condições caracterizadas por uma resposta do hospedeiro mais vigorosa. É provável que a raspagem e alisamento radicular sozinho permanecerá o tratamento de escolha para a maioria dos pacientes com periodontite adulta crónica. No entanto, para os pacientes que podem não respondem bem a raspagem e alisamento radicular sozinho, como pacientes com periodontite severa, generalizada, doenças como a diabetes, e os casos "refratários" (incluindo fumantes pesados), a administração adjuvante de SDD pode ser de valor para ajudar a melhorar significativamente os parâmetros clínicos e inibir a progressão da doença. SDD, portanto, devem ser consideradas quando se desenvolve um plano de tratamento para estes pacientes.
Michael L. Barnett, DDS, é Professor Clínico, Periodontia /Endodontia da Faculdade de Medicina Dentária da Universidade de Buffalo.
Saúde Bucal saúda esta originais artigo.
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