Efeitos anti-inflamatórios de Antimicrobial Terapia Fotodinâmica

periodontite adulta INTRODUCTIONChronic é geralmente entendido como resultado da presença de biofilmes bacterianas Gram-negativas subgengivais proliferam na epithelium.1 juncional Estes biofilmes são formados quando os micróbios que colonizam-se encapsular contra as superfícies das raízes e epiteliais numa matriz composta por polissacáridos, proteínas secretadas, e ácidos nucleicos. Perto de uma célula microbiana para outra troca permite que informação através de sensor de quorum e transferência de ADN de plasmídeo, com vantagens resultantes conferidas sobrevivência ao longo de toda a colony.2 Porque os micróbios localizados dentro das camadas centrais do biofilme são muitas vezes em crescimento fase de latência com baixo metabólica volume de negócios, microbicidas tópicos tendem a danificar ou destruir os micróbios única superfície deixando as camadas subjacentes intacta. A ultraestrutura reticulado do biofilme gera aderência tecido tenaz e exclusão física de substances.3,4 antimicrobiana Sedlacek e Walker5 demonstrado que a morte das estirpes bacterianas na organização biofilme necessário até 250 vezes a concentração do antibiótico que as mesmas estirpes cultivadas planktonically. Quando em estado estacionário biofilmes multi-espécies foram tratados com amoxicilina /clavulanato e amoxicilina /metronidazol, até 50 por cento das bactérias retidas viabilidade após sete dias. Como resultado, o tratamento não cirúrgico da periodontite baseia-se principalmente em cima desbridamento mecânico (raspagem e alisamento radicular) 0,6
Embora muitos pacientes respondem bem ao desbridamento mecânico abrangente, uma sub-população de pacientes continua a demonstrar a ruptura do tecido periodontal crônica. Esses pacientes geralmente apresentam predisposição factors7 de risco como o tabagismo, diabetes, fatores hereditários, doença sistêmica e assim por diante; 8 fatores locais, como a má oclusão, a preparação de prótese inadequada, e /ou superinfecção cronicamente persistente com um ou mais patogênicas espécies também podem estar envolvidos 0,9 raspagem e alisamento radicular tem sido demonstrada para deixar tanto calculus10 e bactéria11 trás na área tratada, e também para abrir túbulos dentinários, permitindo a invasão pelos periopathogens residuais com recolonização subgingival pouco thereafter.12 no hospedeiro fenotipicamente suscetíveis, um inflamatória continuou resposta pode ocorrer, que é acompanhado por um aumento sustentado da taxa de fluxo de fluido das fendas gengivais, 13, tal como a microvasculatura locais reage a enzimas proteolíticas, citoquinas e outros factores pró-inflamatórios. O impacto do controlo da inflamação local eficaz é reflectida nos marcadores inflamatórios sistémicos de fase aguda, tais como proteína C-reactiva (CRP, um activador do complemento proporcional aos níveis plasmáticos de IL-6, não produzidos no tecido gengival). Pacientes que respondem bem ao desbridamento mecânico, juntamente com sintomas reduzidos de inflamação local demonstram reduções significativas nos níveis circulantes de PCR. Os pacientes que não demonstram redução da PCR também apresentam baixa resolução doença sobre os índices clínicos padrão de sangramento à sondagem, aumentos no nível de inserção e redução da profundidade da bolsa. A resposta inflamatória sistêmica (espelhando o nível de subgingival infecção /inflamação) pode ser amplificada por suscetibilidade individual e os fatores de risco associados com cada paciente. tabagismo, índice de massa corporal, idade e transporte de polimorfismos específicos da IL-6 regiões promotoras IL-1A e estão associados com o aumento da PCR sérica, eo título de CRP, portanto, assumiu um papel significativo como preditor de eventos coronários futuros em populations.14 saudável
aNTIMICROBIANA tERAPIA FOTODINÃMICA (APDT) os primeiros estudos da terapia fotodinâmica como uma modalidade antimicrobiana (APDT) foram publicados na metade da década de 1980s.15,16 mais de 400 fotossensibilizantes diferentes são conhecidos, 17 incluindo corantes, medicamentos , cosméticos, produtos químicos e muitas substâncias naturais, como hypericin (encontrados em St. Johns wort, uma planta perene amplamente conhecido como um tratamento à base de plantas para a depressão leve). O Periowave & trade; sistema APDT foi introduzido pela primeira vez ao mercado pela Ondine Biomedical Inc., Vancouver aC em 2006, e aplicações de APDT em odontologia têm crescido rapidamente desde aquela época, incluindo o diagnóstico e tratamento do câncer oral, tratamento de leucoplasia oral, o tratamento do líquen plano bucal e tratamento da doença periodontal, gengivite, periimplantite, infecções endodônticas, e uma variedade de bactérias, fungos e infections.18 viral
atributos-chave da APDT incluem alta eficácia contra o biofilme, evitar os problemas de resistência que afligem o uso de antibióticos ea ativação de ambos os braços inata e adaptativa do system.19 imunológico Em aplicações oncotherapeutic, PDT tem sido demonstrada para induzir a produção de citocinas e quimiocinas que atraem e activam os neutrófilos, 20 macrophages21 e células dendríticas, 22, que conduzem, em alguns casos, a produção de uma especifica para o antigénio tumoral resposta imunitária e supressão de tumor, 23 cura de tumors24 metastático e incrivelmente, mesmo regressão da distante tumors.25 estabelecida
BASIC PHOTODYNAMICSFigure 1 demonstra as photodynamics básicos envolvidos na APDT. Uma molécula de fotossensibilizador, com a absorção dos fotões da luz vermelha é mostrado na figura esquerda, fazendo com que electrões para ser "bombeada" P0 do estado normal do solo para um estado animado, 1P0. O fotossensibilizador "activado" pode, em seguida, acoplar em muitos tipos diferentes de reacções químicas que são destrutivas para as paredes das células de microrganismos, tais como reacções de transferência de electrões. Uma segunda via de ativação também existe, onde as transferências de energia do sensibilizador em um processo de ressonância para em torno de oxigénio molecular. As moléculas de oxigênio, por sua vez "bomba" para o seu estado animado, gerando oxigênio singlete & mdash; um poderoso oxidante capaz de destruir directamente as bactérias, vírus e fungos, devido a reacções peroxidativos letais.
Porque o oxigénio singuleto apenas difunde distâncias muito curtas antes da reacção, os efeitos de APDT são altamente localizada. O Periowave & trade; fotossensibilizador é preferencialmente absorvida pelas membranas celulares das bactérias sobre as células humanas, porque o carregado positivamente (catiónicos) sensibilizador é electrostaticamente atraída para o carregado negativamente (aniónicos), as células bacterianas (membranas de células humanas são zwitteriónico, tomando-se muito menos sensibilizador e, portanto, minimizar qualquer dano). As reacções destrutivas causadas pelo oxigénio singuleto, portanto, são selectivos para os micróbios coradas. O efeito destrutivo é ainda mais ampliada pelo efeito "PDT espectador", descoberto por Christensen e Moan em 1979,26 Os autores demonstraram um processo de inativação de cooperação entre as células em um determinado microcolônia, provavelmente mediada por fotoprodutos tóxicos ou transferência de enzimas lisossomais entre as células confluentes. O efeito espectador provoca uma melhoria significativa matança, importante nos biofilmes difíceis, de ligações transversais associadas à doença periodontal. Porque os vários mecanismos matar actuam principalmente no exterior da célula, ao nível da membrana celular, a letalidade é afectada pela fase de crescimento da organism.27
INTERRUPÇÃO DE VIRULÊNCIA BACTERIANA FACTORSOne dos factores chave de diferenciação APDT de terapia com antibióticos é o facto APDT que foi mostrado para inactivar bactérias directamente, e também a virulência bacteriana factores responsáveis ​​pelo desencadeamento inflamação. Os fatores de virulência chave da P. gingivalis
incluem o lipopolissacarídeo citotoxina ( "endotoxina bacteriana ou LPS"), enzimas proteolíticas e diversos compostos de baixo peso molecular tóxicos, tais como sulfureto de hidrogénio e amoníaco. As proteases, em particular, pensa-se que seja responsável pela maior parte dos danos dos tecidos periodontais. LPS pode ser libertado a partir de bactérias Gram-negativas, quando as células são mortas por anti-sépticos convencionais e antibióticos, e o efeito tóxico resultante pode ser significativa o suficiente para ser letal para uma patient.28 Porque APDT destrói os LPS e outros factores de virulência-se, deste tóxico efeito secundário é minimizada.
Estudos têm mostrado que APDT pode reduzir a actividade proteolitica total de P. gingivalis
a zero, usando apenas baixos níveis de luz e diluir fotossensibilizador solutions.29 Foram obtidos resultados semelhantes quando se avalia a actividade de proteinase específica-arginina de P. gingivalis
após aPDT.29 Tratamento de ambos os fatores de virulência subjacentes, bem como o organismo causador reúne dois do primeiro-line mais bem sucedido se aproxima no manejo clínico da doença periodontal refratário. REDUÇÃO
CRP No estudo VIVOClinical de o Periowave & trade; photodisinfection system30 em 28 pacientes sistemicamente saudáveis ​​demonstraram reduções significativas de vários marcadores inflamatórios de fase aguda, incluindo CRP, no ponto de seguimento seis meses, em comparação com somente SRP. Dois ciclos de APDT durante a mesma sessão de tratamento foram necessários para gerar este efeito a longo prazo. O tratamento APDT foi altamente eficaz, com zero locais de defeito que requerem tratamento adicional no braço APDT em seis meses. De nota, os pacientes foram selecionados a partir de uma coorte submetidos a terapia de manutenção a longo prazo para a periodontite crônicas do adulto, e, portanto, tinha recebido inúmeros procedimentos desbridamento mecânico durante muitos anos antes de receber o tratamento APDT
HOST CITOCINA INACTIVATIONPeriowave & trade.; APDT foi demonstrada para inactivar directamente cytokines31 pró-inflamatória num ensaio de ELISA bem validado com base na expressão de E-selectina em células endoteliais da veia umbilical humanas (HUVECs). culturas vivas de P. gingivalis
foram simultaneamente avaliadas para a sua actividade de protease utilizando um ensaio fluorescente. Os resultados demonstraram que as principais citocinas pró-inflamatórias pode ser completamente inactivado mais de 60 segundos de terapia, enquanto que 4-log 10 (99,99 por cento) de inactivação P. gingivalis
foi conseguida simultaneamente. Uma comparação entre a morte bacteriana e inibição da protease, tanto para o tratamento de APDT e 350 & MU; g /ml de minociclina (um derivado de tetraciclina semi-sintética utilizada para o tratamento de infecções periodontais e suprimir protease) foi levada a cabo e é reproduzido por permissão na Figura 2. Os resultados demonstraram inibição da protease muito superior utilizando APDT, sem danificar a natureza cidal do antibiótico, e uma amplificação sinérgico de inibição da protease, quando ambas as modalidades foram usados ​​simultaneamente.
INATO IMUNIDADE de indução ( "VACINAÇÃO" APDT) Em uma importante e recente development19, investigadores demonstraram que APDT podem conferir benefícios de protecção contra infecções futuras, por indução de uma resposta imune inata de protecção contra agentes patogénicos bacterianos. O efeito foi dose-responsivo com a ativação de luz, atingindo um pico a 50 J /cm2, a fluência óptico utilizado na Periowave & trade; sistema, juntamente com o mesmo sensibilizador fenotiaz�io. Animais que receberam tratamento ideal APDT um dia antes da infecção foram capazes de localizar imediatamente e, em seguida, suprimir inoculações MRSA virulentas, enquanto que os animais de controle não foram capazes de fazê-lo. Os investigadores mostraram que o regime APDT activado toda a cascata sequencial de acumulação, a migração e a activação de neutrófilos para o local da infecção, e que o procedimento não prejudicar-se os neutrófilos. Continuando este trabalho elegante, os pesquisadores prepararam anticorpos contra os fatores responsáveis ​​pela quimiotaticamente atrair neutrófilos para locais de infecção, e mostrou que este bloqueio eliminado o efeito protetor. Estes resultados indicaram que APDT pode activar fortemente mecanismos inatos defesa do hospedeiro contra a infecção microbiana, e conduz à especulação de que os pacientes tratados com APDT pode tornar-se cada vez menos susceptível a infecções futuras, independentes do microorganismo envolvido. Na verdade, este efeito pode ter sido observado há muitos anos, em estudos que avaliaram o efeito da APDT na herpes simplex orolabial surtos. Observou-se neste estudo que os surtos recorrentes nunca ocorreu no mesmo local como treatment.32 antes
controle CONCLUSIONClinical dos biofilmes predominantemente Gram-negativas em periodontite adulta crônica é muitas vezes difícil. deixa o desbridamento mecânico por trás muitos periopathogens, acesso a bolsas profundas, furcas e lesões peri-implante é restrito anatomicamente, e agentes quimioterapêuticos, tais como antibióticos pode ser deslocado pelo fluido das fendas gengivais ou ligado a fracções de proteínas, reduzindo a sua eficácia. Cronicamente infecções persistentes com um ou mais patogênicas espécies muitas vezes resulta. Estes agentes patogénicos regular positivamente a produção de enzimas proteolíticas, citoquinas e outros factores pró-inflamatórios, a fim de sustentar o seu crescimento contínuo, o que resulta em inflamação generalizada com impacto sobre a fisiologia sistémica. marcadores inflamatórios de fase aguda, tais como a PCR, potencialmente preditivo de eventos coronários futuros, pode ser amplificado pela susceptibilidade individual e os factores de risco associados com cada paciente periodontal.
antimicrobiana PDT tem sido mostrado para rapidamente e eficazmente matar os microrganismos localizados na periodontal biofilmes, e para destruir os fatores de virulência produzidos por estes patógenos. A abordagem pode inibir directamente LPS, reduzindo o risco de choque citotóxicas, e pode reduzir substancialmente a actividade da protease, minimizando ainda mais o risco de danos nos tecidos. supressão de alto nível de citocinas pró-inflamatórias restaura quimiotaxia de neutrófilos e ativação. Longo prazo (seis meses) supressão da PCR sérica foi demonstrada após Periowave & trade; APDT, ligando redução da inflamação periodontal de risco coronário reduzido. Um efeito semelhante a vacina local, foi recentemente descoberto, em que o tratamento APDT induz uma resposta imune inata potente capaz de bloquear a recorrência da doença no mesmo local. A combinação da capacidade antimicrobiana potente, supressão de inflamação e indução de imunidade inata fornece um adjuvante útil clinicamente para SRP no tratamento de doenças periodontais. OH
Dr. Loebel é o Chief Technology Officer e Presidente da Ondine Biomedical Inc., fabricante do Periowave & trade; sistema photodisinfection)
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